首例人體肝移植發(fā)生于上個世紀60年代。自那以后，隨著醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展和人們認知的不斷拓展，肝移植逐漸被認為是治療各種終末期肝病的最佳方案。

近日，中外接連傳來器官移植領(lǐng)域的重磅消息。3月21日，美國馬薩諸塞綜合醫(yī)院發(fā)布消息稱，該院醫(yī)學專家已成功為一名美國男性終末期腎病患者進行了一項特殊的移植手術(shù)，將經(jīng)基因編輯的豬腎臟移植入其體內(nèi)。這是全球首例。這名男子術(shù)后恢復良好，預計將很快出院。

而此前不久，3月10日，西京醫(yī)院發(fā)布消息稱，在中國科學院院士竇科峰、肝膽外科主任陶開山帶領(lǐng)下，空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院異種肝臟移植臨床研究取得重大突破：成功將一只多基因編輯豬的全肝以輔助的方式移植到一位腦死亡患者體內(nèi)。術(shù)中，移植肝臟恢復血流后即刻分泌膽汁，未見超急性排斥反應，已持續(xù)工作超96小時。經(jīng)科技查新，國內(nèi)外未見同類報道，屬世界首例。

西京醫(yī)院稱，該研究首次探索了“基因編輯豬-人”肝臟異種移植的可行性，在科學理論創(chuàng)新、核心技術(shù)攻關(guān)、軍事醫(yī)學應用等方面取得原創(chuàng)性突破，將在救治修復、功能重建、移植替代，特別是重要臟器移植中發(fā)揮不可替代作用。

此前，有研究結(jié)果顯示，經(jīng)過基因編輯的豬腎臟移植到人體能夠正常工作，且未發(fā)生免疫排斥。這是人類數(shù)十年來追求使用動物器官移植來挽救生命的重要一步。那么，異種器官移植是否將成為趨勢？肝臟移植后人類是否就走向了疾病的治愈率？

肝移植手術(shù)的日益成熟

作為全球危害較大的一種傳染性疾病，當前肝炎擁有龐大的患者人群。據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，全球約20億人曾感染過乙肝病毒，其中約3.5億人為慢性乙肝病毒感染者，每年死于乙肝病毒感染所致的肝硬化、肝癌等疾病的患者多達上百萬人，同時，每年新增30萬~50萬的肝衰竭患者。

對于肝衰竭，肝移植是唯一有效根治方式。現(xiàn)實中，很多人因等不到人類供肝而失去生命。而異種肝移植不受供肝數(shù)量限制，可使更多終末期肝病患者獲益，未來可能完全替代同種肝移植。

根據(jù)公開信息，2021年至2023年，異種移植的基礎與臨床研究均取得巨大進步——美國相繼開展了4例基因編輯豬-腦死亡受體腎臟移植、1例基因編輯豬-腦死亡受體心臟移植、兩例基因編輯豬-人心臟移植手術(shù)，這一系列醫(yī)學突破引發(fā)了廣泛關(guān)注，使得“以基因編輯豬為供體的異種移植”成為緩解“移植器官短缺”的新希望，極大地鼓舞著科研工作者。

芝加哥大學醫(yī)學中心外科學教授、全球外科副主席邁克爾·米利斯（Michael Millis）博士此前也在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時指出，根據(jù)國際肝移植學會(ILTS,International Liver Transplant Society)的共識建議，肝移植的適應癥包括肝硬化、膽道病變、肝癌或急性肝功能衰竭等。在這一基礎上，考慮患者個體的情況是否適合進行肝移植手術(shù)，從而排除有禁忌癥的隱患，也是非常重要的。

肝移植手術(shù)的日益成熟，讓眾多生命得到延續(xù)，根據(jù)大部分機構(gòu)提供的數(shù)據(jù)顯示，接受肝移植手術(shù)的患者一年存活率超過90%。 可以說，肝移植作為一種治療手段，在全球范圍內(nèi)獲得了巨大成功。當然，所有的器官移植始終面臨著捐贈者數(shù)量問題，希望捐贈者的數(shù)量會增加，這樣可以讓更多的人得到幫助。研究人員一直沒有停止向前探索的腳步，可喜的是，醫(yī)學理念和技術(shù)也隨著這種探索而不斷進步，為患者們帶來了更多的好消息。

醫(yī)生們不再僅僅關(guān)注手術(shù)成功率和圍術(shù)期安全，也更多關(guān)注到了患者后續(xù)的生活質(zhì)量；肝移植的適應癥也逐步在拓寬，一些新的藥物和技術(shù)在晚期肝癌的降期治療中發(fā)揮了重要的作用，比如，腫瘤免疫檢查點抑制劑療法，還有分子靶向藥物的不斷創(chuàng)新等，為晚期肝癌患者創(chuàng)造了接受肝移植治療的可能性。

“器官保存方面的技術(shù)也在改進。最近，一種可以將肝臟和其他器官保存更長時間的泵（Pumps），在某些情況下被開發(fā)了出來，這門技術(shù)還支持在移植手術(shù)前對捐獻器官的功能進行評估。”邁克爾·米利斯博士稱，目前受到關(guān)注的干細胞研究、基因治療、再生醫(yī)學等前沿科學研究和多學科的融合發(fā)展，都有可能為肝移植提供更大的想像空間。

另外，目前，國際上關(guān)于異種肝臟移植的研究，尚處于“使用狒狒、獼猴等動物作為移植受體”階段。

竇科峰介紹，相對于腎臟和心臟，肝臟涉及合成、分解、凝血、解毒和免疫等功能，解剖結(jié)構(gòu)和生理功能更為復雜，因此，基因編輯豬的肝臟還不能完全替代人類肝臟發(fā)揮功能，異種肝臟移植技術(shù)難度和科學意義更大。如何推動異種肝移植走向臨床，是當下領(lǐng)域內(nèi)學者十分關(guān)注的難點科學問題。

異種移植走向臨床

從“2013年亞洲首例轉(zhuǎn)基因豬-藏酋猴異種異位部分肝移植獲得成功”“2020年多基因編輯豬-猴肝心腎移植創(chuàng)造肝移植受體存活世界紀錄”，到“2022年成功實施國際首例多基因編輯豬-猴多器官多組織同期聯(lián)合移植”，再到“2023年多基因編輯豬-猴異位輔助肝移植取得新突破”……異種肝移植走向臨床，西京團隊也給出了中國方案。

事實上，在選擇供體時，國際也存在一定的標準，邁克爾·米利斯博士介紹，“米蘭標準”由Mazzaferro等于1996年提出，是具有廣泛接受度的判斷患者是否可以考慮肝移植的標準之一，具體為：①單個腫瘤直徑≤５ｃｍ；②多發(fā)腫瘤≤３個，最大直徑≤３ｃｍ；③無大血管浸潤及肝外轉(zhuǎn)移。它大致確定了可以從肝移植手術(shù)中獲益的患者的類型。一些醫(yī)學機構(gòu)會為腫瘤特征不符合米蘭標準的患者進行肝移植，其中也會有成功的案例，但是通常來說，如果腫瘤特征超出米蘭標準越遠，成功率就會隨之下降。

除了米蘭標準之外，還有一些其他的參考標準，比如杭州標準、UCSF標準等，目前全球普遍認為，在建議病人做移植手術(shù)的出發(fā)點是，考慮哪些患者可以從這種治療方式中獲得最大益處。隨著醫(yī)學的發(fā)展，希望對于肝移植受者考慮實際情況，最終實現(xiàn)個體化治療。

而據(jù)竇科峰介紹，此次是醫(yī)學界第一次將基因編輯豬肝植入人體內(nèi)，在目前觀察的96小時內(nèi)，移植的基因編輯豬肝臟，在人體內(nèi)能夠發(fā)揮生理功能，正常分泌膽汁，說明有可能替代人類肝臟。該項研究的順利開展，是異種器官移植領(lǐng)域的重大突破，也是異種肝移植向臨床邁進的關(guān)鍵一步，為下一步的臨床應用提供了理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支撐。

另外，這項臨床研究回答了三方面的科學問題：一是，異種器官移植采用狒狒、獼猴等動物作為移植受體，是進行臨床前研究所必需的，因為它們的結(jié)構(gòu)和生理與人類最相近。對于以狒狒、獼猴為受體的異種移植，敲除了某些豬抗原的六基因編輯豬，可能會加重移植肝臟的排斥反應，但對以人體為受體的移植手術(shù)來說卻是有益的。因此，采用腦死亡受體進行異種器官移植臨床試驗，能更好地反映移植器官的功能，檢測豬的基因編輯策略是否合適，也能積累更多臨床經(jīng)驗。

二是，盡管動物研究中，異種肝移植受體的存活時間沒有異種腎臟和心臟移植存活時間長，但卻有著非常迫切的臨床急救需求。特別是對于急性暴發(fā)性肝功能衰竭患者，肝移植是唯一救命方式。因此，現(xiàn)階段將異種肝移植作為一種暫時的同種肝移植替代治療手段，或讓患者自身肝臟經(jīng)過移植肝的幫助后功能得以恢復。從這個層面來講，異種肝移植就有非常大的臨床應用價值，這是該研究采用輔助性肝移植方式的原因。

三是，采用狒狒、獼猴等動物進行異種器官移植研究，往往會使用一些還處于研究階段的新型免疫抑制藥物，這些藥物沒有實現(xiàn)臨床應用，并不能直接用于疾病治療。因此，動物研究中優(yōu)化的免疫抑制方案，并不一定適合人類受體。但以腦死亡患者為移植受體，則可使用臨床免疫抑制藥物，繼而得出最優(yōu)化的臨床異種器官移植免疫抑制策略。

未來研究方向何在？

肝源稀缺是全球都在面臨的問題。據(jù)美國非營利機構(gòu)器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡組織數(shù)據(jù)，美國有超過10萬人等待器官移植，但僅有一小部分患者能等到他們的器官提供者，平均每天有17人在等待器官的過程中死亡。供體器官的短缺目前依然是對移植手術(shù)的重要限制，為應對人體器官供應源短缺，研究人員長期致力于研究異種器官移植。因此異種移植日益成為了一個熱門的話題。

“從解決供需關(guān)系的矛盾來看，異種移植的前景是光明的。近年來，像 CRISPR（規(guī)律間隔成簇短回文重復序列Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）這類生物醫(yī)學在蓬勃發(fā)展，CRISPR技術(shù)是一種基因編輯技術(shù)，在異種移植中已經(jīng)得到了應用：豬的基因組中存在一種被稱為豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）的序列，直接將豬的器官移植入人體可能會引發(fā)潛在的健康問題，利用該技術(shù)可以將序列敲除，減少移植帶來的風險。此類技術(shù)的發(fā)展，為實現(xiàn)未來的美好愿景點燃了新的希望。”邁克爾·米利斯博士說。

此次，人類異種肝移植走向臨床邁出關(guān)鍵一步，但需要注意的是，在肝移植領(lǐng)域以及異種器官移植層面，仍有許多困難和風險有待通過科學研究和臨床試驗攻克。

美國此前曾進行兩例活體人類豬心臟移植手術(shù)，但兩名患者都在術(shù)后數(shù)月內(nèi)死亡。美國紐約大學蘭貢醫(yī)療中心團隊也曾進行一例豬腎臟移植手術(shù)，受試者是一名已被判定為腦死亡的57歲男性。

而根據(jù)一些相關(guān)機構(gòu)的數(shù)據(jù)，肝癌患者進行肝移植術(shù)后的5年復發(fā)率在30%以上左右。如果HCC肝移植的適應癥逐步擴大，那么復發(fā)的風險可能也會增大。也有臨床研究數(shù)據(jù)顯示，復發(fā)情況更多集中在移植術(shù)后的2年內(nèi)，因此在肝移植術(shù)后，患者需要進行密切的術(shù)后監(jiān)測，包括實驗室檢驗和影像檢查。以便及早發(fā)現(xiàn)異常指標，進行醫(yī)學干預。

國際肝移植學會的共識建議中提出，對于如何提高肝移植受體的康復水平，目前的研究和結(jié)論總體還尚顯不足，這也點明了未來對于肝移植研究的關(guān)鍵領(lǐng)域，鼓勵人們共同努力尋找明確的答案。

“如何提高患者的康復水平和生存率方面的研究一直是關(guān)鍵方向。我們已經(jīng)看到了手術(shù)技術(shù)、醫(yī)療器械以及各種療法的進步，我們還需要更有效的藥物，可在移植前后為患者提供更有效的化療服務。”邁克爾·米利斯博士指出，肝移植涉及的病種其實是比較多的，行業(yè)需要更加深入和廣泛的研究，希望通過科技的發(fā)展和研究的深入，促進多學科的融合，讓更多需要移植手術(shù)的肝病患者能夠受益。

轉(zhuǎn)載來源：21世紀經(jīng)濟報道 作者：季媛媛