近日，華東醫(yī)藥發(fā)布公告稱，其全資子公司華東醫(yī)藥（杭州）與藝妙神州簽訂了產(chǎn)品獨(dú)家商業(yè)化合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，華東醫(yī)藥（杭州）獲得了藝妙神州靶向CD19的自體CAR-T候選產(chǎn)品IM19嵌合抗原受體T細(xì)胞注射液在中國內(nèi)地的獨(dú)家商業(yè)化權(quán)益。為此，華東醫(yī)藥（杭州）將向藝妙神州支付1.25億元人民幣的首付款，以及最高不超過9.5億元人民幣的注冊及銷售里程碑付款。

自FDA2017年批準(zhǔn)CD19 CAR-T產(chǎn)品諾華(Kymriah)上市后，全球免疫細(xì)胞療法正式進(jìn)入高速發(fā)展階段。

CAR-T療法是利用來自患者或供體的活細(xì)胞替代受損或患病的細(xì)胞或刺激身體免疫反應(yīng)或再生的治療方法。“CAR-T本身不具備直接殺滅腫瘤干細(xì)胞或起始細(xì)胞的功能。它通過降低腫瘤負(fù)荷，促進(jìn)體內(nèi)免疫監(jiān)視功能的快速重建，從而達(dá)到治愈的目的。以淋巴瘤治療為例，與其他治療模式相比，CAR-T更加精準(zhǔn)和迅速。”同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院副院長、同濟(jì)大學(xué)血液病研究所所長梁愛斌針對CAR-T原理及優(yōu)勢做出具體解釋。

當(dāng)前，國內(nèi)共有5款CAR-T療法獲批，包括復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液、藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液、信達(dá)生物與馴鹿生物的伊基奧侖賽注射液以及合源生物的納基奧侖賽注射液及科濟(jì)藥業(yè)的澤沃基奧侖賽注射液。

然而，五款CAR-T價(jià)格均在百萬元左右。因此，自上市以來，CAR-T因高昂的治療費(fèi)用就被貼上“天價(jià)藥”標(biāo)簽。如何突破CAR-T可及性限制也成為亟待思考的問題。

加速布局CAR-T

近期，CAR-T市場動作頻繁。

2024年3月，科濟(jì)藥業(yè)宣布，其產(chǎn)品賽愷澤（澤沃基奧侖賽注射液）已獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。這是國內(nèi)批準(zhǔn)的第五款CAR-T療法。

同年6月，先后有石藥集團(tuán)首款基于mRNA-LNP的CAR-T細(xì)胞注射液獲臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，優(yōu)卡迪自主研發(fā)的全球首款全人源靶向Trop2 CAR-T產(chǎn)品U87注射液新藥臨床試驗(yàn)申請獲得默示許可。

隨后，7月，伊基奧侖賽注射液（商品名：福可蘇）獲批一周年之際，馴鹿生物與信達(dá)生物再次達(dá)成合作協(xié)議。馴鹿生物將按約定價(jià)格購買信達(dá)生物在原BCMA CAR-T合作協(xié)議中的相關(guān)權(quán)益，同時，信達(dá)生物將以相同價(jià)格入股馴鹿生物，持有其18%的股份。

此次華東醫(yī)藥與藝妙神州達(dá)成合作，無疑是對CAR-T療法的加速進(jìn)軍。

自FDA2017年首次批準(zhǔn)兩款CAR-T產(chǎn)品上市以來，全球CAR-T市場迅速擴(kuò)張。

根據(jù)Fortune Business Insights的數(shù)據(jù)，2023年全球CAR-T細(xì)胞治療市場規(guī)模為43.8億美元，預(yù)計(jì)將從2024年的63.7億美元增長到2032年的163.5億美元，預(yù)測期內(nèi)復(fù)合年增長率為12.5%。

從獲批情況來看，截至2024年3月，國內(nèi)共有5款CAR-T療法獲批，除上述提到的澤沃基奧侖賽注射液外，還有復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液、藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液、信達(dá)生物與馴鹿生物的伊基奧侖賽注射液以及合源生物的納基奧侖賽注射液。

除中國外，全球共有6款CAR-T 療法獲批上市，其中包括諾華的Kymriah，吉利德/凱特的Yescarta、Tecartus，BMS的Breyanzi，BMS/藍(lán)鳥生物的Abecma以及楊森/傳奇生物的Carvykti。

在研管線方面，西南證券指出，截至2023年第一季度，CAR-T在研項(xiàng)目累計(jì)1332個。有435例處于臨床前階段，8例正在申報(bào)臨床。877例正處于臨床階段，其中，604例處于I期臨床，213例處于I/II期臨床，55例處于II期臨床，4例處于II/III期臨床，1例處于III期臨床。

就大熱領(lǐng)域CAR-T的工作原理，梁愛斌做出具體解釋稱，健康人群和從腫瘤中康復(fù)的患者具有正常的免疫監(jiān)視功能，這一功能對于預(yù)防腫瘤的發(fā)生至關(guān)重要。免疫監(jiān)視功能類似于體內(nèi)的“警察”，能夠及時發(fā)現(xiàn)并清除突變細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞。當(dāng)這一功能崩潰時，腫瘤便容易發(fā)生。

“CAR-T療法通過分子工程和基因工程的方法，重新激活已經(jīng)喪失功能的免疫監(jiān)視系統(tǒng)，使其再次識別并殺滅腫瘤細(xì)胞。這一過程需要科學(xué)家、專用機(jī)器將體內(nèi)被腫瘤妥協(xié)的T細(xì)胞，即免疫監(jiān)視細(xì)胞，單采出來，再在體外進(jìn)行再生產(chǎn)。通過這一過程，這些‘失職的警察’被重新召集、培訓(xùn)和教育，使其恢復(fù)其功能，重新扮演‘警察’的角色。”梁愛斌說。

從效果來看，以目前CAR-T療法重點(diǎn)布局的淋巴瘤治療為例，與傳統(tǒng)的化療、放療和手術(shù)相比，深圳大學(xué)總醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)首席專家、血液腫瘤科科室主任于力指出，CAR-T療法對于淋巴瘤的治愈率更高，盡管仍有部分患者會復(fù)發(fā)，但真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，至少有50%的患者可以長期生存。

值得注意的是，西南證券數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)前全球處于臨床階段的CAR-T細(xì)胞治療項(xiàng)目集中在抗腫瘤領(lǐng)域，其中，血液瘤仍然是CAR-T項(xiàng)目最集中的治療領(lǐng)域，只針對血液瘤開發(fā)的CAR-T項(xiàng)目549個，占比64%；只針對實(shí)體瘤開發(fā)的CAR-T項(xiàng)目295個，占比33%；同時針對血液瘤和實(shí)體瘤的項(xiàng)目有15個，占比僅為2%。

“天價(jià)藥”如何可及？

隨著CAR-T藥物研發(fā)、交易持續(xù)升溫，其商業(yè)化能力也成為被關(guān)注的話題。

從價(jià)格來看，國內(nèi)目前獲批的五款CAR-T價(jià)格均在百萬元/針左右，復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液價(jià)格為120萬元/針、藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液價(jià)格為129萬元/針、馴鹿生物/信達(dá)生物的伊基奧侖賽注射液價(jià)格為116.6萬元/針、合源生物的納基奧侖賽注射液價(jià)格為99.9萬元/針、科濟(jì)藥業(yè)的澤沃基奧侖賽注射液價(jià)格為115萬元。

作為藥明巨諾當(dāng)前唯一實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的產(chǎn)品，年報(bào)顯示，瑞基奧侖賽注射液2023年共開具了184張?zhí)幏剑瓿闪?68例的回輸，實(shí)現(xiàn)收入1.74億元，同比增長19.3%。復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液在國內(nèi)的銷售具體金額并未公布，但其2023年年報(bào)指出，截至報(bào)告期末，阿基侖賽注射液已累計(jì)惠及超過 600 位淋巴瘤患者。

在CAR-T商業(yè)化推進(jìn)的同時，仍存在一些方面值得關(guān)注。

一方面，CAR-T療法存在局限性。梁愛斌坦言，CAR-T細(xì)胞在每次培訓(xùn)后只能掌握一種特定的功能。例如，當(dāng)對CAR-T19細(xì)胞進(jìn)行培訓(xùn)時，這些細(xì)胞只會識別表達(dá)CD19的淋巴瘤細(xì)胞，而不會識別CD20或CD22。在某些情況下，可能需要對CAR-T細(xì)胞進(jìn)行第二次培訓(xùn)。目前的技術(shù)最好的情況是可以對細(xì)胞進(jìn)行兩種功能的培訓(xùn)，尚未達(dá)到體外培訓(xùn)的細(xì)胞識別所有腫瘤這一水平。

即使使用CAR-T技術(shù)消滅大量腫瘤細(xì)胞，也并非每個人都能實(shí)現(xiàn)免疫監(jiān)視功能的重建。梁愛斌進(jìn)一步指出，如果腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性較差，例如存在TP53基因突變，治療效果可能會不佳，導(dǎo)致預(yù)后效果不理想。

因此，即使創(chuàng)新療法的涌現(xiàn)為患者治愈帶來更多的希望，但仍需要依據(jù)患者自身情況“量體裁衣”進(jìn)行療法選擇。

“如果希望針對如淋巴瘤進(jìn)行CAR-T治療，建議患者不要盲目猜測，先咨詢主診醫(yī)生了解抗體的效果、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)以及長期效果。根據(jù)每位患者的遺傳突變或分子特征，醫(yī)生可以為患者選擇或量身定制適合的CAR-T治療方案。結(jié)合其他靶向治療、自體干細(xì)胞移植或表觀遺傳學(xué)調(diào)控藥物，以盡量提高治療效果。”梁愛斌強(qiáng)調(diào)。

另一方面，自上市以來CAR-T便被貼上“天價(jià)藥”的標(biāo)簽，高昂的治療費(fèi)用也使許多患者望而卻步。

2023年，復(fù)星凱特的阿基侖塞注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液進(jìn)入醫(yī)保初審名單，但最終依然未能進(jìn)入國家醫(yī)保目錄。

大連醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院副教授袁妮解釋稱，藥物納入醫(yī)保時主要考慮五個維度：有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性和可及性。由于資金有限，需要通過醫(yī)保談判和建立多層次醫(yī)療保障體系等，來合理和高效地使用國家的醫(yī)療保險(xiǎn)資金。

因此，目前商保和患者成為CAR-T的最終支付方。根據(jù)2023年年報(bào)，復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液截止報(bào)告期末已被納入超過 100 款省市惠民保和超過 75 項(xiàng)商業(yè)保險(xiǎn)；藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液已被列入70個商業(yè)保險(xiǎn)產(chǎn)品及105個地方政府的補(bǔ)充醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃，2023年全年，51%的已回輸患者獲得保險(xiǎn)補(bǔ)償，保險(xiǎn)賠付比例為30%至100%。

與此同時，已經(jīng)邁入商業(yè)化的企業(yè)端也針對CAR-T治療效果個體存在差異的實(shí)際情況推出新支付方案。例如，2024年1月，復(fù)星凱特推出首款淋巴瘤按療效價(jià)值支付計(jì)劃：即符合條件的患者在使用阿基侖賽注射液治療后，若未能達(dá)到完全緩解（CR），將獲得最高60萬人民幣的返還，也就是自費(fèi)購藥金額的一半。

此外，在成本高、研發(fā)投入多，CAR-T等創(chuàng)新藥物降價(jià)難的背景下，于力提出另一條讓患者可以使用高價(jià)藥物的路徑，即可以考慮在確保試驗(yàn)安全、具備良好細(xì)胞生產(chǎn)基地和優(yōu)秀臨床團(tuán)隊(duì)的前提下，參與創(chuàng)新藥物的臨床研究。

需要注意的是，患者是否選擇參與臨床試驗(yàn)需根據(jù)自身情況判斷。

“商業(yè)化的CAR-T療法是經(jīng)過臨床研究驗(yàn)證、符合藥監(jiān)局質(zhì)控要求的正規(guī)治療產(chǎn)品。如果經(jīng)濟(jì)條件允許，優(yōu)先選擇標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，即商業(yè)化CAR-T，不要貿(mào)然參加臨床研究。在選擇商業(yè)化CAR-T還是參與臨床CAR-T的過程中，醫(yī)生的評估和建議也非常重要，能夠幫助患者在治療效果和成本之間做出合理選擇。”同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院血液內(nèi)科主任醫(yī)師李萍補(bǔ)充表示。

轉(zhuǎn)載來源： 21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道 21財(cái)經(jīng)APP  作者：林昀肖,實(shí)習(xí)生姜伊菲