谷歌DeepMind的AI工具網(wǎng)越織越密，其并未止步于對蛋白質(zhì)等生物分子的預(yù)測，還深入布局蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域。

今年5月，DeepMind推出AlphaFold 3，能夠較為精準(zhǔn)地預(yù)測蛋白質(zhì)和其他生物分子的結(jié)構(gòu)和相互作用，但無法創(chuàng)造新的蛋白質(zhì)來直接操縱這些相互作用。

實(shí)際上，科學(xué)家可以創(chuàng)造出成功與靶分子結(jié)合的新型蛋白質(zhì)，推進(jìn)藥物研發(fā)、疾病理解和診斷等研究領(lǐng)域。盡管機(jī)器學(xué)習(xí)在蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)方面已取得進(jìn)展，但實(shí)驗(yàn)過程仍耗時(shí)耗力。

日前，DeepMind推出了其首個(gè)專為設(shè)計(jì)新型高強(qiáng)度蛋白質(zhì)結(jié)合物的AI系統(tǒng)AlphaProteo，為多種目標(biāo)蛋白生成新的蛋白結(jié)合體。

沙利文大中華區(qū)執(zhí)行總監(jiān)周明子向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者介紹，AlphaFold和AlphaProteo都處于靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和藥物研發(fā)的前端，但AlphaProteo更進(jìn)一步，其對蛋白質(zhì)粘合劑的設(shè)計(jì)能力，加速推進(jìn)了AI在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)及藥物研發(fā)方面的應(yīng)用進(jìn)程。

“AlphaProteo對藥物研發(fā)的重要性主要體現(xiàn)在縮短藥物研發(fā)時(shí)間，且提高了研發(fā)有效性。AlphaProteo作為專為設(shè)計(jì)新型高強(qiáng)度蛋白質(zhì)結(jié)合物的AI系統(tǒng)，能夠?yàn)槎喾N目標(biāo)蛋白生成新的蛋白結(jié)合體，尤其在癌癥和糖尿病并發(fā)癥治療相關(guān)的VEGF-A蛋白結(jié)合物設(shè)計(jì)上取得了歷史性進(jìn)展。此外，AlphaProteo作為蛋白組學(xué)領(lǐng)域的新突破，以藥物研發(fā)為原點(diǎn)，可向農(nóng)業(yè)、食物科學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域發(fā)展，應(yīng)用前景廣闊。”周明子說。

實(shí)驗(yàn)亮點(diǎn)

在科學(xué)研究中，想要設(shè)計(jì)出可以與靶蛋白緊密結(jié)合的蛋白結(jié)合劑并不容易，傳統(tǒng)方法非常費(fèi)力，且創(chuàng)建結(jié)合劑后，還需要多輪實(shí)驗(yàn)優(yōu)化結(jié)合親和力。

“AlphaProteo可直接用于設(shè)計(jì)新型高強(qiáng)度蛋白質(zhì)粘合劑，加速了蛋白質(zhì)靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和藥物研發(fā)的進(jìn)程。”周明子表示，AlphaFold目前已經(jīng)積累了超1億的蛋白質(zhì)預(yù)測結(jié)構(gòu)，AlphaProteo可以在此基礎(chǔ)上，通過蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（PDB）中的大量蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，從而掌握了各種分子結(jié)合方式。通過給定目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)及該分子上的一組首選結(jié)合位置，AlphaProteo可生成相應(yīng)的候選蛋白質(zhì)。

為了測試 AlphaProteo，研究人員設(shè)計(jì)了針對各種靶蛋白的結(jié)合劑，包括兩種與感染有關(guān)的病毒蛋白BHRF1和SARS-CoV-2刺突蛋白受體結(jié)合域SC2RBD，以及五種與癌癥、炎癥和自身免疫性疾病有關(guān)的蛋白IL-7Rɑ、PD-L1、TrkA、IL-17A和VEGF-A。

為什么研究人員會(huì)選擇這幾種蛋白質(zhì)做實(shí)驗(yàn)，在選擇上更偏向于實(shí)用還是更可能發(fā)揮該技術(shù)的能力？對此，周明子認(rèn)為，AlphaProteo選擇與癌癥、炎癥、自身免疫疾病以及病毒感染相關(guān)的蛋白質(zhì)作為實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)，是基于這些領(lǐng)域的廣泛研究需求和對疾病治療的深遠(yuǎn)影響。從選擇上來看，兩方面都有考慮到，但實(shí)用性或是考慮更多的因素。

從實(shí)用性來看，感染、癌癥、炎癥和自身免疫疾病相關(guān)領(lǐng)域需要精準(zhǔn)藥物研發(fā)及更快的藥物研發(fā)進(jìn)程，AlphaProteo的應(yīng)用能夠加速該領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)程。從能力發(fā)揮方面來看，目前已有對感染、癌癥、炎癥和自身免疫疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)領(lǐng)域較為深入的研究基礎(chǔ)，因此，選擇該領(lǐng)域更能驗(yàn)證AlphaProteo的技術(shù)精準(zhǔn)性及能力。

結(jié)合研究報(bào)告，周明子認(rèn)為，與以往技術(shù)相比，AlphaProteo蛋白設(shè)計(jì)平臺(tái)的亮點(diǎn)主要體現(xiàn)在幾個(gè)方面，首先蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)成功率破紀(jì)錄，在測試的7種靶蛋白上，AlphaProteo的實(shí)驗(yàn)成功率更高，在濕實(shí)驗(yàn)室中測試時(shí)，9%—88%候選分子成功結(jié)合，這比其他方法高出5—100倍。而且，比現(xiàn)有最佳方法的結(jié)合親和力高出3—300倍。

其次，AlphaProteo能夠生成適用于多種應(yīng)用的“即用型”結(jié)合劑，僅需一輪中等通量篩選，無需進(jìn)一步優(yōu)化；另外，AlphaProteo不僅能夠設(shè)計(jì)針對單一目標(biāo)的蛋白質(zhì)結(jié)合體，還能夠設(shè)計(jì)針對多種目標(biāo)蛋白質(zhì)的結(jié)合體，包括與癌癥、炎癥、自身免疫疾病以及病毒相關(guān)的目標(biāo)蛋白質(zhì)。

業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，這一突破性成果不僅極大地提高了研究效率，將原本需要數(shù)年的實(shí)驗(yàn)室工作縮短至幾周甚至幾天，而且為未來的藥物研發(fā)開辟了新的可能性。

“不僅如此，AlphaProteo也為解決更多深遠(yuǎn)的生物學(xué)問題提供了更大的可能性，并為藥物設(shè)計(jì)提供了更大的可能性。其設(shè)計(jì)原理是通過緊密附著在病毒或癌細(xì)胞上，阻止它們之間的信號傳遞，從而擾亂其功能，最終導(dǎo)致病原體或癌細(xì)胞的死亡。這一機(jī)制為預(yù)防病毒感染和治療癌癥等提供了新的策略。”周明子說。

值得注意的是，研究顯示，AlphaProteo無法針對與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病相關(guān)的TNFɑ設(shè)計(jì)成功的粘合劑，不過，計(jì)算分析表明針對TNFɑ設(shè)計(jì)粘合劑非常困難，這也是研究人員選擇它用來開展測試的原因。

大規(guī)模落地仍有壁壘

從目前的研究進(jìn)展來看，AlphaProteo已經(jīng)展示出在多種蛋白質(zhì)靶標(biāo)上的高成功率和高親和力，但想要大規(guī)模用于藥物研發(fā)仍有一些壁壘需要打破。

“至少還需要5—10年的時(shí)間實(shí)現(xiàn)真正大規(guī)模用于藥物研發(fā)。”周明子判斷，AlphaProteo大規(guī)模應(yīng)用仍有一些挑戰(zhàn)，首先，盡管該系統(tǒng)在中等通量篩選中表現(xiàn)優(yōu)異，但實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的目標(biāo)蛋白數(shù)量相對較少，這意味著在更廣泛的蛋白質(zhì)靶標(biāo)上，可能仍存在一些難以預(yù)測的挑戰(zhàn)。

其次，現(xiàn)有的設(shè)計(jì)依賴于目標(biāo)蛋白的晶體結(jié)構(gòu)，許多潛在的藥物靶標(biāo)可能沒有已知的高分辨率結(jié)構(gòu)，這對AlphaProteo的廣泛應(yīng)用提出了新的需求。

此外，雖然AlphaProteo生成的結(jié)合物具有出色的熱穩(wěn)定性，但這些結(jié)合物在復(fù)雜的體內(nèi)環(huán)境中的長期穩(wěn)定性和有效性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

周明子進(jìn)一步表示，在追求技術(shù)革新以推動(dòng)AlphaProteo系統(tǒng)應(yīng)用的過程中，研究團(tuán)隊(duì)面臨三大關(guān)鍵挑戰(zhàn)：首先，需對算法進(jìn)行深度優(yōu)化，以擴(kuò)展其適用性至缺乏高分辨率晶體結(jié)構(gòu)的蛋白靶標(biāo)，實(shí)現(xiàn)更廣泛的目標(biāo)覆蓋；其次，盡管當(dāng)前已通過中等通量篩選獲得了高親和力結(jié)合物，但為了確保針對復(fù)雜靶標(biāo)的結(jié)合物具備有效性和特異性，仍需開展多輪篩選與優(yōu)化；此外，鑒于現(xiàn)有研究主要局限于體外實(shí)驗(yàn)，確保這些結(jié)合物在體內(nèi)環(huán)境中保持穩(wěn)定并發(fā)揮效力，成為下一階段必須攻克的重要課題。

值得一提的是，AlphaProteo的部分細(xì)節(jié)和研究成果并未完全開源，尤其是涉及生物安全性和商業(yè)用途的部分內(nèi)容。

周明子認(rèn)為，盡管某些方法和結(jié)果已經(jīng)在學(xué)術(shù)文獻(xiàn)中公開，但核心的機(jī)器學(xué)習(xí)模型和算法尚未向公眾開放。這種有限開源的策略主要出于對技術(shù)濫用和安全風(fēng)險(xiǎn)的考慮。開源能夠促進(jìn)全球科研界共同推進(jìn)技術(shù)進(jìn)步，增加其應(yīng)用廣度；但出于生物安全的考慮，某些高風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)用可能需要謹(jǐn)慎對待，以防止技術(shù)被濫用。

“部分開源或許將是主流，將部分內(nèi)容開源提供給大學(xué)等科研機(jī)構(gòu)使用，同時(shí)保留核心技術(shù)，是一種平衡科學(xué)普及與商業(yè)利益的策略。這種做法既能促進(jìn)學(xué)術(shù)研究，又能為技術(shù)持續(xù)創(chuàng)新提供資金支持，同時(shí)通過控制核心技術(shù)確保技術(shù)的質(zhì)量和安全，實(shí)現(xiàn)雙贏局面。”周明子說。

盡管當(dāng)前AlphaProteo并未完全開源，但該項(xiàng)技術(shù)的出現(xiàn)仍將為我國科研界和生物制藥企業(yè)帶來藥物研發(fā)思路的重大創(chuàng)新。

“面對這一趨勢，我國科研界需加強(qiáng)對該技術(shù)的學(xué)習(xí)和應(yīng)用，促進(jìn)跨學(xué)科合作，特別是在人工智能與生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的融合。同時(shí)，企業(yè)應(yīng)加大前沿生物技術(shù)的投入，構(gòu)建強(qiáng)大的技術(shù)研發(fā)能力與國際合作網(wǎng)絡(luò)，以把握未來的市場機(jī)遇。”周明子表示。

轉(zhuǎn)載來源：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道 作者：閆碩