經(jīng)濟觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢 5月25日，君實生物（01877.HK/688180.SH）公布了在研新冠口服藥VV116的部分數(shù)據(jù)，稱VV116在III期注冊臨床研究中達到方案預設的主要終點和次要有效性終點。截至5月25日收盤，君實生物A股和港股漲幅均在4%上下。

就在5月23日深夜，君實生物曾公告VV116在注冊研究中達到方案預設的主要終點，稱將于近期與監(jiān)管部門溝通申請新藥上市。

不過因為在公告中披露的信息太過簡要，引發(fā)的討論和質(zhì)疑非常多。5月24日，君實生物港股跌超12%，A股跌20%。

1、主要終點和次要終點的設計是否合理

主要終點和次要終點，更通俗地理解，分別相當于臨床試驗中觀察的主要指標和次要指標，也可以分別理解為主要目標和次要目標。

上述注冊臨床研究是一項多中心、單盲、隨機、對照III期臨床研究，旨在評價VV116對比輝瑞已上市新冠藥物奈瑪特韋片/利托那韋片（即PAXLOVID）用于輕中度COVID-19患者早期治療的有效性和安全性。

特別需要注意的是，VV116在這項研究中并非與安慰劑對照，而是與已經(jīng)在全國多地新冠定點醫(yī)院使用的PAXLOVID直接“頭對頭”PK療效。

這項研究由上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院院長寧光擔任主要研究者，實際入組822例患者，主要研究終點為“至持續(xù)臨床恢復的時間”，次要研究終點包括“截至第28天發(fā)生COVID-19進展（定義為進展為重度/危重COVID-19或全因死亡）的受試者百分比”“至持續(xù)臨床癥狀消失的時間”“SARS-CoV-2轉(zhuǎn)陰的受試者百分比”等。

業(yè)界對VV116存疑最多的是主要終點的問題，其設定的主要終點是“臨床恢復”，而“預防重癥及死亡”卻是次要終點。

新冠病毒變異至今，奧密克戎毒株帶來的癥狀很輕，較少侵染肺部，很多感染者不接受治療也很快“臨床恢復”。因此結(jié)合當前現(xiàn)實，減少重癥發(fā)生率、降低死亡率依然是考量一個候選新冠藥物的最重要指標之一。

網(wǎng)傳的一份4月中旬瑞金醫(yī)院新冠專家交流會議紀要顯示，原本方案的主要終點是“預防重癥”，而非“臨床恢復”。

一位接近上述臨床研究人士告訴經(jīng)濟觀察網(wǎng)，關于網(wǎng)傳的會議紀要，瑞金醫(yī)院自查后沒有紀要中發(fā)表觀點的“專家”。

經(jīng)濟觀察網(wǎng)聯(lián)系所涉臨床研究的申請注冊聯(lián)系人陳培戰(zhàn)，詢問臨床試驗方案的主要終點是否從“預防重癥”更改為“臨床恢復”，其表示臨床試驗相關的事情都要在之后才能公布。

一位深度參與新冠藥物研發(fā)人士告訴經(jīng)濟觀察網(wǎng)，目前的疫情下，要做個成功的三期試驗已經(jīng)很難。因為大多數(shù)人打了疫苗，奧密克戎毒株的致病力也比較弱，重癥率很低，要做出重癥、死亡上的“優(yōu)效”（注：比對照組效果更好）或者“非劣效”（注：效果不比對照組差）需要很大的樣本量。

君實生物稱，上述臨床方案經(jīng)與監(jiān)管部門溝通后開展。關于主要終點，VV116組中位至持續(xù)臨床恢復時間更短，達到統(tǒng)計學優(yōu)效，“為該療法可加速COVID-19癥狀緩解提供了有力的證據(jù)”。

在次要有效性終點方面，君實生物表示，VV116組和PAXLOVID組均未發(fā)生COVID-19疾病進展及死亡。同時研究結(jié)果也顯示兩組至持續(xù)臨床癥狀消失時間，以及至首次SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時間相似，相比于PAXLOVID，VV116組有統(tǒng)計學優(yōu)效趨勢。

換句話說，不管是試驗組還是對照組，882例受試者沒有一例進展到重癥/死亡。

2、單盲的設計是否會干擾研究者的主觀意識

臨床試驗中，雙盲，簡單來說就是指受試者和研究者都不了解試驗分組情況，因此可以由研究設計者控制整個試驗過程。相應地，單盲就是只對受試者和研究者中的一方設盲。

君實甫一公告就有聲音傳出，臨床方案如果對受試者設盲，但研究者知曉分組，會不會有太多主觀意識干擾？

經(jīng)濟觀察網(wǎng)查詢中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站，發(fā)現(xiàn)該臨床試驗的研究干預為對醫(yī)護人員/研究者設盲。對于設盲的治療組，在研究結(jié)束時最終數(shù)據(jù)庫鎖定前，研究者或申辦方研究團隊都不會知道具體的治療分配情況。

另外，接近上述臨床研究人士向經(jīng)濟觀察網(wǎng)指出，因為PAXLOVID有特殊的氣味和苦味，在臨床試驗中無法做到嚴格的雙盲，而對評估的研究者設盲，“即便有偏見，其實是對P藥（注：PAXLOVID）更有利”。

此外，君實生物表示，在安全性方面，VV116總體安全性良好，總體不良事件發(fā)生率低于PAXLOVID。

君實生物還稱更詳細的研究數(shù)據(jù)后續(xù)將通過學術期刊公布。

中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站顯示，上述臨床研究的具體實施方案為——試驗組：VV116，受試者將在第1天的每12小時接受600mg的VV116，第2-5天接受每12小時接受300mg的VV116，均為口服治療。對照組：Paxlovid，受試者將在第1-5天接受奈瑪特韋片300mg+利托那韋片100mg每12小時的口服治療。

受試者的的納入標準包括：受試者必須為18歲及以上的新冠病毒陽性感染者；具有一個或多個輕度或中度新冠臨床癥狀，例如：發(fā)熱，咳嗽，咽喉痛，鼻塞或者流鼻涕，頭痛，肌肉痛，惡心，嘔吐，腹瀉，氣促或者呼吸困難，畏寒或者寒戰(zhàn)。

同時，因為針對的是輕中度的新冠患者，所以受試者需滿足以下一項或多項：首次陽性新冠病毒感染測定的樣本距首次給予試驗用藥品≤7天；首次給藥當天新冠病毒核酸檢測Ct值≤20；首次出現(xiàn)新冠癥狀距首次給予試驗用藥品≤5天。

VV116目前正處于國際多中心的III期臨床研究階段，多項針對輕中度和中重度新冠患者的臨床研究正在進行中。

2021年12月31日，烏茲別克斯坦衛(wèi)生部已批準VV116的緊急使用授權。