5月27日，國家衛(wèi)健委官網(wǎng)發(fā)布公告，國家衛(wèi)健委在內(nèi)的14部委聯(lián)合制定印發(fā)了《關(guān)于印發(fā)2024年糾正醫(yī)藥購銷領(lǐng)域和醫(yī)療服務(wù)中不正之風(fēng)工作要點的通知》，繼續(xù)推進全國醫(yī)藥領(lǐng)域腐敗問題集中整治。

此次的醫(yī)療反腐，緊盯項目招采、目錄編制、價格確定、項目申請、新藥申報、回款結(jié)算等權(quán)力集中、資金密集、資源富集的醫(yī)藥領(lǐng)域風(fēng)險，嚴(yán)查假借各類會議、捐贈資助、科研合作、試驗推廣等形式捆綁銷售、“帶金銷售”中的違法違規(guī)行為。醫(yī)療反腐的聚光燈早已不再只關(guān)注藥品回扣、收受紅包，而是拓展到醫(yī)療領(lǐng)域鏈條的方方面面。

藥品臨床試驗雖然是醫(yī)療行業(yè)中大眾鮮有人知的一個領(lǐng)域，但實際上藥品臨床試驗階段所存在的腐敗與權(quán)力尋租問題早有暴露。2020年，上海市公共衛(wèi)生臨床中心藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室原主任、新藥臨床研究中心原主任顧俊利用職權(quán)之便收受賄賂達(dá)150余萬元，就曾揭開臨床試驗腐敗的一角。

一款新藥想要上市，必須先經(jīng)過臨床試驗。然而臨床試驗復(fù)雜且漫長，根據(jù)全球經(jīng)驗，臨床試驗從啟動到完成一般需要4-6年，平均成本超過10億元，時間和資金投入在整個新藥研發(fā)中占六七成左右。

因此，在一些尋求快速推進臨床試驗的藥企，與掌握優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源的專家與醫(yī)療機構(gòu)之間，便滋生了新的腐敗。

臨床試驗腐敗空間從何而來？

“只要是能夠影響臨床試驗進度的節(jié)點，都有利潤空間。”一位藥企內(nèi)部人士王磊（化名）如是告訴界面新聞。

一款新藥在上市前必須進行臨床試驗，而臨床試驗機構(gòu)是必不可少的合作對象。一般而言，藥企想要開展一項臨床試驗，需要歷經(jīng)層層繁瑣而不可少的環(huán)節(jié)，大致可以分為選擇合作的醫(yī)院、項目調(diào)研、立項審核、倫理審查與協(xié)議預(yù)審核、遺傳辦審批與協(xié)議OA審批簽署、啟動會備案等。

“藥企選擇臨床試驗機構(gòu)一般比較看重機構(gòu)的病源量。像一些大型腫瘤醫(yī)院，患者入組速度比較快，一些藥企為了加快藥品上市，更愿意選擇這樣的醫(yī)院。”在一家CRO（合同研發(fā)組織）公司工作的薛勤（化名）告訴界面新聞。

而一位臨床試驗業(yè)內(nèi)人士則稱，藥企在選擇臨床試驗機構(gòu)時，根據(jù)藥品情況會有不同的選擇，有的藥品追求上市速度，有的藥品追求上市質(zhì)量，有的藥品則看重后面的市場銷售有專家“代言”等，會根據(jù)不同藥品情況進行不同的選擇。

不過，也有一些藥企在其中的目的并不單純，簡單來說便是，一些臨床試驗是不是真的應(yīng)該做，是為了回答科學(xué)問題還是進行利益輸送？

一名知名外企研發(fā)部門負(fù)責(zé)人稱，“外企做臨床試驗的原因大多是公司分析內(nèi)部數(shù)據(jù)有缺口，需要一些研究來彌補，但也有一些藥企看哪個醫(yī)生需要搞定，會通過砸錢做研究的方式實現(xiàn)。”

然而，對于真正想做研究的藥企來說，不管是病源量、還是專家“代言”，都集中于幾家頭部的臨床試驗機構(gòu)，以至于部分藥企削尖了腦袋想要擠進這些頭部機構(gòu)。

根據(jù)藥研社發(fā)布的《2022年全國注冊藥物臨床試驗概覽》，2022年新承接注冊類藥物臨床試驗數(shù)量最多的前3家藥物臨床試驗機構(gòu)分別為，四川大學(xué)華西醫(yī)院344個、華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院308個、河南省腫瘤醫(yī)院293個。而2022年在CDE（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）上新增登記公示的藥物臨床試驗共計3316個。計算可知，前3家臨床試驗機構(gòu)承接項目的數(shù)量占掉了總數(shù)的近三成。

不過，據(jù)眾成數(shù)科統(tǒng)計，2022年共有1186家臨床試驗機構(gòu)。臨床試驗市場呈現(xiàn)出“倒三角”趨勢，少數(shù)機構(gòu)包攬了多數(shù)項目。

每個醫(yī)院的臨床試驗機構(gòu)在一段時間內(nèi)能夠承接的項目有一定限制，但是同一時間內(nèi)就同一靶點想要進行藥物試驗的藥企不在少數(shù)，同質(zhì)化競爭嚴(yán)重。王磊告訴界面新聞，“這么多家藥企都想要擠進同一家臨床試驗機構(gòu)，這時主動權(quán)就在臨床試驗機構(gòu)手上，臨床試驗機構(gòu)選擇哪些藥企不選哪些藥企，就是拼誰給的好處多了。”

前述上海市公共衛(wèi)生臨床中心新藥臨床研究中心原主任顧俊就曾通過提前藥品臨床試驗排期、違規(guī)從事藥物臨床試驗等方式，多次收受包括重慶恒真維實醫(yī)藥科技有限公司、天津凱萊英醫(yī)藥科技有限公司在內(nèi)20家藥企的賄賂款共150余萬元，并收受多家公司干股。

而在藥企與臨床試驗機構(gòu)簽訂合同、完成備案之后，開始臨床試驗的第一件事是招募患者入組。不過，針對同一靶點的藥物試驗，滿足試驗的患者總數(shù)有限。對于藥企而言，患者進組的快慢極有可能影響藥物上市的快慢，最終影響藥物能否第一時間搶占市場。

于是“推薦費”便產(chǎn)生了。一些藥企為了爭取患者優(yōu)先或者加速入組，會給醫(yī)生一筆“推薦費”。“一個患者入組，醫(yī)生可以拿幾千到幾萬塊不等的推薦費，以此類推。”多位業(yè)內(nèi)人士告訴界面新聞。上述CRO內(nèi)部人士薛勤稱，甚至有的醫(yī)生會主動要“推薦費”。

藥企開展臨床試驗必須和醫(yī)院合作的原因之一是醫(yī)院掌握豐富的患者資源，國浩律師 （天津） 事務(wù)所律師張永泉告訴界面新聞，“患者資源不走招投標(biāo)，這是外部制約的一個盲點。對于醫(yī)院而言，多個項目都在競爭同一批患者，那么，患者能不能順利入組就要看藥企的表現(xiàn)。”

除了“推薦費”之外，在招募患者這一環(huán)節(jié)，還有其他漁利空間。藥企作為申辦方和臨床試驗中心簽訂合同時，會寫明這個項目花費的資金，其中一筆錢是給醫(yī)生的勞務(wù)費，還有一筆錢是給患者的交通補貼和營養(yǎng)補貼。張永泉稱：“實際上，部分機構(gòu)會把給患者的補貼扣下，項目結(jié)束后將這部分補貼瓜分。”

一名曾參與過填充頸紋相關(guān)臨床試驗的患者告訴界面新聞，至今她參與的項目已經(jīng)結(jié)束兩年，但是其仍未收到合同上規(guī)定的補貼，詢問曾負(fù)責(zé)該項目的CRA（臨床監(jiān)查員），對方稱早已離職。

《新京報》曾有報道稱，在一次試驗中，一名受試者發(fā)現(xiàn)藥廠給每個受試者的費用超過3萬元，但醫(yī)生讓他們簽的知情同意書上的報酬是2500元。這意味著中間的差價被醫(yī)院和中介盤吞掉了。

王磊還告訴界面新聞，“一些機構(gòu)稱給患者的交通補貼和營養(yǎng)補貼會讓患者先自費，之后再由桓機構(gòu)報銷。在報銷過程中，假如患者花了一萬，那么機構(gòu)報賬的時候就會報兩萬，這中間的差價就成為機構(gòu)的‘收益’。”

“人情世故”

在臨床試驗進行過程中，藥企的“打點”次數(shù)也不算少。根據(jù)2018年的一封刑事判決書，河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部黨總支書記秦玉花，曾收受江蘇正大天晴藥業(yè)公司河南片區(qū)經(jīng)理陳某3萬元。

據(jù)陳某陳述，其在2012年-2017年每年春節(jié)前，都會去秦玉花辦公室，分6次給她送去現(xiàn)金3萬元，每次0.5萬元。而陳某之所以給秦玉花送這3萬元，是因為秦是河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部主任，負(fù)責(zé)監(jiān)管藥物實驗的真實性、安全性，該公司的藥品能否順利通過實驗驗收，秦玉花有較大話語權(quán)；另外公司的藥品出現(xiàn)不良反應(yīng)，需要秦協(xié)調(diào)解決。河南省人民醫(yī)院使用該公司的藥品有異甘酸鎂注射液等10幾種。他們公司的藥品在上市前三期實驗中，都順利通過國家驗收，秦玉花沒有給公司出難題。在公司藥品使用中出現(xiàn)不良反應(yīng)，秦玉花會及時反饋情況，讓公司及時查明情況解決問題，沒難為過他們公司。

2022年，上海市監(jiān)局發(fā)布一則行政處罰，江蘇禮華生物技術(shù)有限公司“賄賂交易相對方工作人員”，處以罰款10萬元。處罰決定書顯示，江蘇禮華生物技術(shù)有限公司是一家臨床CRO公司，主要業(yè)務(wù)為接受藥品生產(chǎn)企業(yè)的委托，與藥物臨床試驗機構(gòu)開展藥物臨床試驗。

經(jīng)市監(jiān)部門調(diào)查，2018年1月，該公司現(xiàn)法定代表人夏燕（時任職務(wù)為醫(yī)學(xué)總監(jiān)）為了維護與時任某醫(yī)院新藥臨床研究中心主任顧某的關(guān)系，感謝其在富馬酸替諾福韋二吡呋酯片人體生物等效性研究項目開展中給予的關(guān)照，同時希望在后續(xù)的富馬酸喹硫平片項目中提供幫助，向顧某贈送了現(xiàn)金人民幣2萬元。自2017年7月至2018年4月，江蘇禮華生物技術(shù)有限公司開展的兩個項目富馬酸替諾福韋二吡呋酯片及富馬酸喹硫平片項目實際支付660.91萬元。

上海市金山區(qū)市場監(jiān)督管理局認(rèn)為，江蘇禮華生物技術(shù)有限公司的上述行為違反《中華人民共和國反不正當(dāng)競爭法》第七條第一款第(一)項的規(guī)定，構(gòu)成了商業(yè)賄賂的行為。

臨床試驗進程一步步推進，到了藥品審批上市的環(huán)節(jié)，藥企行賄的對象發(fā)生了改變。據(jù)2017年的一紙刑事裁定書，原國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司生物制品處處長、原國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司生物制品處處長尹紅章于2003年至2005年間，接受浙江天元生物藥業(yè)股份有限公司原董事長丁某的請托，為該公司在藥品申報審批事宜上提供幫助，非法收受丁某給予的價值人民幣18萬余元的象牙制品一根。

不難發(fā)現(xiàn)，臨床試驗涉及到的賄賂金額一般較小，患者入組給點“推薦費”、項目通過給點“好處”等等，往往是中國傳統(tǒng)意義上的“給錢好辦事”。然而，這種幫忙有多少成分是因為送了禮，有多少成分是其本身職責(zé)所在？

多名業(yè)內(nèi)人士告訴界面新聞，醫(yī)生愿意做臨床試驗的原因有兩個，一是研究費用客觀，二是研究成果可以發(fā)表。薛勤也說，“大部分研究者或者醫(yī)生更看中的是學(xué)術(shù)成果而不是那點兒錢，這個成果可以幫他擴大學(xué)術(shù)影響力，對他們來說更重要。”

而對于藥企來說，上述知名外企研發(fā)部負(fù)責(zé)人稱，“從研究目的出發(fā)還是從客情出發(fā)，藥企內(nèi)部有明確的研究準(zhǔn)則，是不允許商業(yè)來干擾研究立項和操作的。”

“有人有錢的地方就有腐敗，這是資本的屬性，不是臨床試驗的屬性，也不是醫(yī)藥行業(yè)的特有屬性。”上述臨床機構(gòu)業(yè)內(nèi)人士如是說到。

野蠻生長的臨床試驗

除了臨床試驗中收受賄賂的灰色地帶，試驗不規(guī)范是臨床試驗?zāi)壳鞍l(fā)展最突出的問題。

“臨床研究協(xié)調(diào)員都是大專或本科畢業(yè)生，也沒有受過嚴(yán)格培訓(xùn)，他怎么知道臨床研究怎么做？”在《2023年抗腫瘤創(chuàng)新藥物臨床研究論壇》上，中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）副理事長秦叔逵直指臨床試驗亂象。

秦叔逵提到的臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC），是一個外來工種，最早出現(xiàn)在美國。最早在臨床試驗過程中，研究者、藥劑師等各司其職，難以應(yīng)對繁瑣而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗流程，CRC便應(yīng)運而生，作為研究者（PI）的助手負(fù)責(zé)臨床試驗中項目管理與協(xié)調(diào)等非醫(yī)學(xué)判斷的工作。

而我國CRC大量出現(xiàn)的背后是臨床試驗機構(gòu)的爆炸性增長。

根據(jù)2021年全球醫(yī)藥智庫信息平臺Informa Pharma Intelligence發(fā)布的白皮書《中國臨床試驗格局》，自2016年以來，中國啟動的臨床試驗數(shù)量由2016年的1785項增至2020年的3641項，年均增長率約為20%。2016年至2020年的五年時間，被稱為臨床試驗市場發(fā)展的“黃金時期”。

政策利好、創(chuàng)新藥物研發(fā)加速、臨床需求提升，多種因素刺激臨床試驗市場的發(fā)展。許俊才曾撰文寫到，“在資本的推動下，中國制藥行業(yè)的me faster（更快研發(fā)出的同類藥）與me too（仿創(chuàng)）的新藥開發(fā)模式出現(xiàn)，產(chǎn)生了一大批的臨床試驗項目，造成著名GCP（藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范）機構(gòu)和業(yè)內(nèi)有名望的教授成為制藥企業(yè)爭搶的對象。”

王磊也告訴界面新聞，一個大PI往往身兼數(shù)個項目，沒有足夠的時間和精力親歷親為，很多本該由PI負(fù)責(zé)的開醫(yī)囑、寫病歷等工作也由CRC“代勞”。事實上，《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》中清楚寫到，“凡涉及醫(yī)學(xué)判斷或臨床決策應(yīng)當(dāng)由臨床醫(yī)生做出。”

除此之外，一些臨床試驗中的患者并不滿足入組要求。一位知名醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)生對界面新聞?wù)f：“一些試藥的志愿者大多來自和藥企有關(guān)聯(lián)的私立醫(yī)院，符合要求的志愿者很少。比如一個腫瘤藥物試驗，限制試藥志愿者必須是出現(xiàn)某些癥狀的患者，但實際上，因為試驗要大量樣本，一些正常人或者有這種腫瘤但是沒有這些癥狀的患者也會被允許入組。這些正常人中有一些是藥企員工。”

早在2016年，《新京報》就對此問題進行過報道，“進行藥物臨床試驗時弄虛作假，特別是體檢時蒙混過關(guān)，在受試者這個群體中，已是見怪不怪。”

王磊還說：“臨床試驗項目對于患者來說，具有非常大的信息差。一個PI手上有好幾個類似的項目，患者能進哪個項目不是患者可以決定的，而且患者本身對于不同項目的差別也不清楚。很多臨床中心對于患者的管理也不規(guī)范，比如即使是隨機雙盲試驗（測驗者與被測驗者都不知道被測者所屬的組別，意在消除主觀偏差），醫(yī)生也會隨意干涉入組，給自己認(rèn)識的患者挑挑揀揀。”

《中國新聞周刊》曾報道，安徽省立醫(yī)院醫(yī)生彭真等人分析了“7·22”后某醫(yī)療機構(gòu)開展的32個臨床試驗，發(fā)現(xiàn)其中29個項目合計存在387個不合格點，該研究于2021年3月份發(fā)表在《中國醫(yī)院藥學(xué)雜志》。具體來說，問題最多的是臨床試驗過程記錄及臨床檢查、化驗等數(shù)據(jù)的溯源方面，存在不合格項270項，占比69.77％，其余不合格的事項包括受試者的篩選／入組相關(guān)數(shù)據(jù)鏈完整性，臨床試驗的生物樣本采集、保存、運送與交接記錄等。

張永泉講到：“臨床試驗亂象頻出的主要原因是國家對于臨床試驗沒有嚴(yán)格的監(jiān)管，沒有程序性的規(guī)制，所以現(xiàn)在屬于野蠻生長狀態(tài)。”

而在秦叔逵公開批評臨床試驗后不久，2023年7月27日，CDE連發(fā)三項指導(dǎo)原則——《以患者為中心的藥物臨床試驗設(shè)計技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《以患者為中心的藥物臨床試驗實施技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《以患者為中心的藥物獲益-風(fēng)險評估技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。

三項指導(dǎo)原則從項目設(shè)計、實施、評估三方面對臨床試驗做出規(guī)定，強調(diào)“以患者為中心”，即基于患者角度開展的藥物開發(fā)、設(shè)計、實施和決策的過程，旨在高效研發(fā)更符合患者需求的有臨床價值的藥物。

在患者招募環(huán)節(jié)，文件提出要基于患者需求的招募，應(yīng)盡可能的讓有需求的受試者發(fā)現(xiàn)適合的臨床試驗，并保證基于潛在受試者的需求和最佳獲益-風(fēng)險考慮而入組。并采用患者易于接受的知情同意方式等。

而在2023年7月初，先是國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《藥物臨床試驗機構(gòu)監(jiān)督檢查辦法（試行）（征求意見稿）》意見，后是國家藥監(jiān)局核查中心發(fā)布《藥物臨床試驗機構(gòu)監(jiān)督檢查要點和判定原則（征求意見稿），作為上述檢查辦法的配套文件實施。

近些時間以來，國家藥監(jiān)局接連發(fā)布多個文件，對臨床試驗管理趨嚴(yán)，臨床試驗亂象能否整治一空？在上述臨床試驗業(yè)內(nèi)人士看來：“最重要的是醫(yī)療機構(gòu)需要發(fā)揮研究者的作用，承擔(dān)責(zé)任，而不是只牽頭、開會，簽字等。”

轉(zhuǎn)載來源：界面新聞 作者：唐卓雅