近日，受益于“港澳藥械通”的政策，罕見病領(lǐng)域創(chuàng)新藥獲批進(jìn)入大灣區(qū)藥械通指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)，用于治療嬰兒期發(fā)病的低磷酸酯酶癥（HPP）。

“罕見病與常見病不同，很難有明確的診斷路徑。低磷酸酯酶癥最典型的表現(xiàn)是血液檢測(cè)中堿性磷酸酶（ALP）水平的降低，這是一個(gè)重要的診斷線索。一旦發(fā)現(xiàn)ALP減少，就需進(jìn)一步深入檢查確定是否為HPP。”香港大學(xué)深圳醫(yī)院兒科醫(yī)學(xué)部周佳瑩副顧問醫(yī)生對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者介紹。

此外，低磷酸酯酶癥患者在臨床表現(xiàn)上的嚴(yán)重程度具有很大的差異。例如，嬰兒型HPP通常在6月齡前發(fā)病，表現(xiàn)為佝僂病樣的骨骼畸形，如顱骨軟化、胸廓畸形等。成人型HPP常在中年發(fā)病，表現(xiàn)為牙齒異常或骨軟化癥，可能由于反復(fù)骨折、骨骼和關(guān)節(jié)疼痛或肌肉無(wú)力而引起活動(dòng)障礙。

低磷酸酯酶癥早發(fā)現(xiàn)、治療和干預(yù)，對(duì)患者的預(yù)后會(huì)有很大的幫助。

香港大學(xué)深圳醫(yī)院罕見病醫(yī)學(xué)中心（籌）副主任杜啟峻教授也對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，如果有一些孩子發(fā)育遲緩、牙齒脫落、骨頭有畸形、反復(fù)骨折等癥狀，家長(zhǎng)必須高度懷疑是一些骨骼代謝性疾病，轉(zhuǎn)診到上級(jí)醫(yī)院或者罕見病協(xié)作網(wǎng)醫(yī)院進(jìn)一步去做診斷。全國(guó)有400間罕見病協(xié)作網(wǎng)醫(yī)院，推薦到這些醫(yī)院進(jìn)一步地確診這些疾病。

什么是低磷酸酯酶癥？

低磷酸酯酶癥（HPP）是一種極其罕見的遺傳性漸進(jìn)式代謝紊亂疾病，發(fā)病率約十萬(wàn)分之一。杜啟峻介紹，這種疾病由ALPL基因突變引起，表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶（ALP）活性降低，導(dǎo)致骨骼和牙齒的礦化不全，患者易出現(xiàn)骨痛、骨折、下肢彎曲、肌肉無(wú)力或牙齒脫落等問題。

杜啟峻進(jìn)一步介紹，根據(jù)患者最早出現(xiàn)癥狀的年齡，通常分為四種類型：圍產(chǎn)期、嬰兒期、兒童期和成人期。圍產(chǎn)期包括在懷孕的過程已經(jīng)發(fā)病，嬰兒期指0歲-6個(gè)月的年齡，兒童期指6個(gè)月-18歲，成人期指大于18歲。

值得注意的是，根據(jù)發(fā)病年齡的不同，病情的嚴(yán)重程度也有所不同。發(fā)病越早，病情通常越嚴(yán)重，因?yàn)楣趋绬栴}從嬰兒期甚至圍產(chǎn)期就開始顯現(xiàn)，導(dǎo)致骨骼脆弱，容易發(fā)生骨折。骨骼的早期影響還會(huì)干擾正常的生長(zhǎng)發(fā)育，因此，早期發(fā)病的患者往往身材矮小。

“如果圍產(chǎn)期就已經(jīng)發(fā)病，甚至可能威脅到生命。這是因?yàn)檎５暮粑蕾囉诶吖堑闹危绻吖遣荒苡行е魏粑涂赡軐?dǎo)致呼吸困難，一些患者可能在很小的年齡就面臨死亡的風(fēng)險(xiǎn)。”杜啟峻說。

此外，低磷酸酯酶癥患者還可能會(huì)出現(xiàn)骨骼畸形和胸廓畸形、肌肉病變甚至小嬰兒還會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的病變，比如癲癇等問題，在呼吸系統(tǒng)方面的癥狀主要表現(xiàn)為氣管軟化和肺不張、嚴(yán)重情況可能會(huì)引起呼吸衰竭。

“還有一些患兒會(huì)出現(xiàn)矮小的問題，對(duì)于嚴(yán)重生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的患兒，在與家長(zhǎng)進(jìn)行充分溝通，并包括其他治療措施同時(shí)進(jìn)行的情況下，可能會(huì)考慮使用生長(zhǎng)激素的治療來(lái)改善其身高，提高患兒的生活質(zhì)量。而針對(duì)HPP的特異性治療方法，即酶替代療法（ERT），通常在兒童內(nèi)分泌科進(jìn)行。” 周佳瑩副顧問醫(yī)生表示。

由于低磷酸酯酶癥的臨床表現(xiàn)與其他疾病相似，存在較高的誤診風(fēng)險(xiǎn)。“很多疾病都有相似的癥狀，佝僂病、成骨不全，還有其他代謝性疾病，都有可能誤診。尤其是一些患者可能牙齒脫落，以為是不明原因，最終確證是HPP。”杜啟峻表示。

低磷酸酯酶癥的確診主要依賴于血清堿性磷酸酶活性的測(cè)定和ALPL基因的分子檢測(cè)，以及影像學(xué)檢查中的X線檢查，能夠評(píng)估骨礦化不全和佝僂病的嚴(yán)重程度。

“血液檢測(cè)中的一個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)是檢測(cè)患者的血清堿性磷酸酶水平是否降低。如果實(shí)驗(yàn)室在檢測(cè)時(shí)未充分考慮患者年齡對(duì)應(yīng)的ALP正常范圍，可能會(huì)導(dǎo)致誤診。”杜啟峻表示，由于兒童的骨骼生長(zhǎng)迅速，ALP水平通常與成年人參考值不同。如果僅依據(jù)成人的參考范圍來(lái)判斷，可能會(huì)導(dǎo)致診斷錯(cuò)誤。因此，實(shí)驗(yàn)室在進(jìn)行ALP檢測(cè)時(shí)需要非常謹(jǐn)慎，并注意患者檢測(cè)的年齡，以避免誤診。

罕見病表現(xiàn)在身體上常常是多系統(tǒng)的疾病，在各個(gè)時(shí)期、各個(gè)系統(tǒng)表現(xiàn)前后的順序也不一樣，需要多學(xué)科的診療。低磷酸酯酶癥在不同的時(shí)間分期里，口腔科在兒童期處于早期診斷前哨的位置。

“患兒可能在1至2歲時(shí)出現(xiàn)乳牙早期脫落的癥狀，在排除了牙周病或外傷原因外，這屬于非正常的脫落，而乳牙一般在2歲才剛剛開始建立正常的咬合。在這種情況下，患者應(yīng)到口腔科或?qū)？漆t(yī)院就診，醫(yī)生需進(jìn)行相關(guān)的磷酸酶實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。” 香港大學(xué)深圳醫(yī)院口腔醫(yī)學(xué)部副主任周立偉顧問醫(yī)生表示，這就要求口腔醫(yī)生具備多學(xué)科診療（MDT）思維，在疾病發(fā)現(xiàn)的早期能及時(shí)預(yù)警，隨后轉(zhuǎn)到骨科，內(nèi)分泌科和兒科醫(yī)生協(xié)作診療，以實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)。 

何為酶替代療法？

在過去，對(duì)于低磷酸酯酶癥患者主要依賴于保守治療來(lái)緩解癥狀，例如提供良好的營(yíng)養(yǎng)以保護(hù)骨骼，預(yù)防并發(fā)癥。但由于疾病本身可能非常嚴(yán)重，一些患者仍然面臨早逝的風(fēng)險(xiǎn)。即使發(fā)病較晚，患者也可能遭受反復(fù)骨折和疼痛，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，例如行走困難等。

近年來(lái)，治療這類疾病取得了顯著進(jìn)展，特效藥物的研發(fā)和應(yīng)用，為患者提供了更為有效的治療方案。目前，特異性的酶替代治療是低磷酸酯酶癥最有效的治療方法。

據(jù)記者了解到，依托“港澳藥械通”政策，用于治療低磷酸酯酶癥的酶替代療法已獲批準(zhǔn)，正式引進(jìn)大灣區(qū)藥械通指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)，用于作為嬰兒期發(fā)病的低磷酸酯酶癥患者的骨骼表現(xiàn)。

此次大灣區(qū)先行獲批認(rèn)可了該藥的臨床應(yīng)用先進(jìn)性，使得內(nèi)地患者無(wú)需出境便能在大灣區(qū)藥械通指定醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用該藥，大大緩解了患者用藥的難題。

“這些藥物針對(duì)疾病的根源，即由于基因突變導(dǎo)致的堿性磷酸酶活性下降，進(jìn)而影響骨骼礦化。通過酶替代療法，可以補(bǔ)充替代活性不足的堿性磷酸酶，可以促進(jìn)骨骼正常礦化，減少因骨質(zhì)疏松引起的骨折和畸形，提高患者的生存率。此外，對(duì)于有牙齒問題的成年患者，這種治療還可以改善牙齒狀況，使他們能夠正常進(jìn)食。”杜啟峻說。

周佳瑩也指出，和傳統(tǒng)治療相比，酶替代療法是從根本上特異性的針對(duì)HPP，補(bǔ)充患者所丟失的酶。ERT的最佳應(yīng)用時(shí)機(jī)是在嬰兒型HPP的早期階段，即在患兒出生后的6個(gè)月內(nèi)開始治療。在ERT治療出現(xiàn)之前，約有一半的患兒會(huì)在早年夭折于各種并發(fā)癥。在ERT治療后，大多數(shù)患兒能夠生存下來(lái)。過往的臨床試驗(yàn)已證實(shí)，在長(zhǎng)期接受ERT治療后，患者的臨床癥狀得到了明顯改善，影像學(xué)和生化指標(biāo)也有明顯的好轉(zhuǎn)。

盡管目前尚無(wú)可以治愈低磷酸酯酶癥的方法，在臨床上，由于患者的臨床表現(xiàn)差異很大，預(yù)后差別也很大。對(duì)于情況嚴(yán)重的患者，即使接受了酶替代療法治療，預(yù)后可能仍然不佳。但對(duì)于一般類型的患者，ERT治療有可能極大地提高他們的生活質(zhì)量。

轉(zhuǎn)載來(lái)源： 21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道 21財(cái)經(jīng)APP  作者：季媛媛,肖立群