10月15日，美國生物技術(shù)公司TRIANA Biomedicines（以下簡稱“TRIANA”）宣布與輝瑞達(dá)成戰(zhàn)略合作和許可協(xié)議，以發(fā)現(xiàn)包括腫瘤學(xué)在內(nèi)的多個疾病領(lǐng)域的多個靶點的新型分子膠降解劑。

根據(jù)協(xié)議條款，TRIANA將獲得4900萬美元（約3.49億元）的預(yù)付款，并有資格獲得超過15億美元（約106.74億元）的潛在未來里程碑以及分層特許權(quán)使用費。TRIANA 將利用其靶點優(yōu)先和鄰近優(yōu)先的分子膠發(fā)現(xiàn)平臺，在包括腫瘤學(xué)在內(nèi)的各種疾病領(lǐng)域中識別針對多個靶點的新型分子膠降解劑。

同時，TRIANA將負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)發(fā)現(xiàn)和確定潛在的開發(fā)候選管道，而輝瑞將擁有獨家許可選擇權(quán)，以進一步推進臨床前和臨床開發(fā)。

近年來，以風(fēng)險投資的形式，輝瑞積極投資初創(chuàng)創(chuàng)新企業(yè)的孵化階段，包括今年6月與Flagship Pioneering達(dá)成的探索10個新項目的前期孵化及投資合作、以及參加初創(chuàng)企業(yè)COUR Phamaceutical的A輪融資等。本次與TRIANA達(dá)成的合作，是今年以來輝瑞第一次與biotech達(dá)成戰(zhàn)略合作。更有意思的是，兩年前，輝瑞也作為跟投方參與了TRIANA的A輪融資。

RA Capital、Atlas共同打造，AI加持以系統(tǒng)篩選分子膠

TRIANA憑何獲得輝瑞的持續(xù)青睞？

TRIANA由投資公司RA Capital Management和Atlas Venture共同投資創(chuàng)立于2019年，并在2022年完成由RA Capital Management和Atlas Venture領(lǐng)投、輝瑞等跟投的1.1億美元A輪融資。當(dāng)時的通稿中，于2021年加入并擔(dān)任總裁兼首席執(zhí)行官的Patrick Trojer曾表示，這筆資金應(yīng)該會維持公司運營到2025年。如今，在2025年即將到來之前，TRIANA成功與輝瑞達(dá)成戰(zhàn)略合作，并獲得了維持公司繼續(xù)運營的補充資金，順利的話這也將成為其未來幾年內(nèi)的穩(wěn)定現(xiàn)金來源。

另外，TRIANA當(dāng)時還宣布將融資金額用于建立一個潛在“best-in-class”可擴展的技術(shù)平臺，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)分子膠。其平臺的目標(biāo)是生成穩(wěn)定兩種蛋白之間預(yù)先存在的相互作用，或產(chǎn)生新相互作用的產(chǎn)品，改變疾病靶點的功能。

從有限的資料來看，TRIANA的策略是從與疾病高度關(guān)聯(lián)的靶蛋白著手，再利用AI和計算機算法來確定這一靶點最佳的E3連接酶。其用于系統(tǒng)篩選分子膠的“best-in-class”平臺內(nèi)置一款基于AI的專有蛋白質(zhì)表面特征深度學(xué)習(xí)算法來識別可能與蛋白質(zhì)相互作用有關(guān)的蛋白質(zhì)表面特征，并在現(xiàn)有的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)上進行驗證、測試，通過該算法預(yù)測哪些靶蛋白具有更大的親和力，再對最有可能和靶蛋白形成復(fù)合物的E3連接酶進行排序。據(jù)TRIANA此前的報道，其平臺可以對600多個已知的E3泛素連接酶及其疾病相關(guān)靶點進行評估和優(yōu)先排序，并快速探索及鑒定適用于分子膠降解劑的化學(xué)空間。

同時，TRIANA還建立了"一珠一化合物DNA編碼庫"，并引入Lipinski的藥物篩選五法則——口服醫(yī)藥小分子化合物應(yīng)該具有的化學(xué)特性，例如氫鍵不超過五個，分子量在500以下等——以提高化合物的體內(nèi)吸收率。

目前，TRIANA還未公布具體的主攻靶點，但已表明公司的研發(fā)重點是腫瘤，目標(biāo)是開發(fā)出突破性的新型抗癌療法。

藍(lán)海中的分子膠，正在等待成功的“神話”

自2013年研究人員闡明沙利度胺類似物作為分子膠降解劑的作用機制后，分子膠開始成為近年來輝瑞、禮來、賽諾菲、諾華、默沙東、拜耳等MNC關(guān)注的焦點，其熱度不亞于ADC。2023年以來，包括BMS、羅氏、默沙東、諾和諾德等MNC相繼與海外biotech達(dá)成分子膠技術(shù)平臺/項目合作，潛在交易總額超過百億美元。

不過，尋找新的分子膠水降解劑是一個巨大的挑戰(zhàn)，其發(fā)現(xiàn)過程具有很大的偶然性，缺乏一個系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計策略。目前，分子膠技術(shù)平臺正在以三種主流的方式進行探索：混合和匹配傳統(tǒng)的藥物開發(fā)方法、借助質(zhì)譜技術(shù)及依靠人工智能（AI）來預(yù)測并完成篩選。

其中，AI技術(shù)的不斷發(fā)展為分子膠領(lǐng)域帶來了新的機遇。除了本次輝瑞投資并合作的TRIANA外，VantAI也尚無產(chǎn)品管線，卻先后與BMS、楊森、勃林格殷格翰達(dá)成合作。

這樣的熱度下，中國biotech關(guān)于分子膠的出海故事也正在發(fā)生。例如嘉越醫(yī)藥以3.45億美元與美國Erasca就Pan-RAS(ON) 抑制劑JYP0015達(dá)成全球獨家授權(quán)協(xié)議；達(dá)歌生物牽手武田制藥，利用其GlueXplorer平臺，針對武田選定的特定疾病靶點發(fā)現(xiàn)、驗證和優(yōu)化分子膠降解劑，潛在交易總額最高可達(dá)12億美元。

不過，沙利度胺的故事尚不能“一擊必中”，MNC在分子膠領(lǐng)域的投資和合作仍然在豪賭與理性之間搖擺。截至目前，全球已上市、頗具銷售規(guī)模的分子膠藥并不多，仍停留在三大“度胺”階段。國內(nèi)外企業(yè)雖在積極布局，但多數(shù)還處于臨床階段。而分子膠的臨床研發(fā)并不順利，此前Celgene和Biotheryx 的GSPT1降解劑已不再開發(fā)；諾華在Ⅰ期試驗后停止了其IKZF2降解劑。

于分子膠領(lǐng)域的成功，我們?nèi)匀辉诘却粋€新的“神話”。

參考文章：

1. 《被追逐的分子膠，還需要一個成功的故事》氨基觀察

2. 《"分子膠"能否斬獲諾貝爾獎？》醫(yī)藥速覽

3. 《輝瑞拜耳都看好的新領(lǐng)域，初創(chuàng)公司TRIANA僅靠一個平臺融資1.1億美元》動脈網(wǎng)

轉(zhuǎn)載來源：動脈網(wǎng) 作者：謝靈