經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng) 記者 張鈴 8月的一天，26歲的李燕在北京接種了一劑二價(jià)HPV疫苗。幾天后，默沙東中國(guó)在8月30日宣布，其九價(jià)HPV疫苗“佳達(dá)修9”擴(kuò)齡，由16-26歲拓展至9-45歲。

這個(gè)消息讓李燕感覺(jué)“驚訝又遺憾”：兩年前，她就在深圳預(yù)約過(guò)九價(jià)，排隊(duì)一年多后無(wú)果。

九價(jià)疫苗擴(kuò)齡后，疾病預(yù)防信息服務(wù)平臺(tái)“約苗”基于52650個(gè)用戶樣本調(diào)研發(fā)布的《女性HPV預(yù)防認(rèn)知洞察報(bào)告》調(diào)研數(shù)據(jù)顯示，16歲以下等待接種人群中，57.8%的人表示將優(yōu)先選擇接種九價(jià)。16-26歲待接種人群中，超86%的受訪者表示將繼續(xù)選擇九價(jià)疫苗。27-45歲的等待者中，64%的用戶計(jì)劃擴(kuò)齡后預(yù)約九價(jià)疫苗。

即使默沙東方面已表態(tài)，將擴(kuò)大全球產(chǎn)能、加大對(duì)中國(guó)市場(chǎng)供應(yīng)，人們搶九價(jià)的難度也難見(jiàn)降低。

近幾年，無(wú)論是九價(jià)HPV疫苗唯一的供應(yīng)者默沙東，還是國(guó)內(nèi)外九價(jià)HPV疫苗的追趕者，都始終在投入資金建設(shè)、擴(kuò)大產(chǎn)能。這筆資金的數(shù)字并不小：默沙東是超10億美元，康樂(lè)衛(wèi)士是11億元，萬(wàn)泰生物是近6億元。

疫苗專家、多個(gè)疫苗廠家在與經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)的交流中，認(rèn)為九價(jià)HPV疫苗的量產(chǎn)、擴(kuò)產(chǎn)均存在重重難關(guān)。

目前僅默沙東一家獨(dú)大

“現(xiàn)在市場(chǎng)由默沙東壟斷，形勢(shì)對(duì)它特別好”，國(guó)內(nèi)一家九價(jià)HPV疫苗在研企業(yè)康樂(lè)衛(wèi)士昆明產(chǎn)業(yè)化基地工作人員向經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)感慨：“要等國(guó)內(nèi)企業(yè)陸續(xù)做出來(lái)，才會(huì)有一定的競(jìng)爭(zhēng)。”

迄今，全球九價(jià)HPV疫苗僅由默沙東向全球70余個(gè)國(guó)家供應(yīng)。

作為全球四大疫苗巨頭之一，默沙東曾研發(fā)出包括全球第一支重組乙肝疫苗、第一支埃博拉疫苗在內(nèi)的諸多重要疫苗。2006年，默沙東推出全球第一支宮頸癌疫苗“佳達(dá)修”；2014年，默沙東推出全球第一支九價(jià)宮頸癌疫苗“佳達(dá)修9”。

按照疫苗涵蓋的病毒亞型種類，HPV疫苗分為二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)。其中，九價(jià)HPV疫苗適用于預(yù)防 HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58 感染及因此引發(fā)的生殖器疣和宮頸癌等疾病。

默沙東的“佳達(dá)修9”憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)強(qiáng)勢(shì)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，國(guó)內(nèi)多家疫苗企業(yè)涌入這一賽道，但均處于在研階段。

“要供應(yīng)全球這么多女性的疫苗需求，是一件很有挑戰(zhàn)的事情。”萬(wàn)泰生物證券事務(wù)代表告訴經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)。

產(chǎn)能提升需要時(shí)間。默沙東認(rèn)為，面對(duì)全球?qū)PV疫苗前所未有的巨大需求，已對(duì)現(xiàn)有的生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行了擴(kuò)建和最大限度的利用。

“要說(shuō)默沙東一定沒(méi)有囤積居奇的想法，也未必，但主要還是因?yàn)樗?yīng)全球。在沒(méi)有競(jìng)爭(zhēng)之前，不知道它到底是不是真的很難擴(kuò)產(chǎn)。”疫苗專家陶黎納表示。

當(dāng)前，中國(guó)適齡女孩接種率不足1%。預(yù)計(jì)到2025年，中國(guó)仍有2.34億9至45歲女性未接種HPV疫苗，假設(shè)采用三針給藥方案，還有7.02億劑的疫苗缺口。

國(guó)內(nèi)產(chǎn)能已在建設(shè)階段

“佳達(dá)修9”供不應(yīng)求，這給了國(guó)內(nèi)疫苗企業(yè)機(jī)會(huì)。康樂(lè)衛(wèi)士、萬(wàn)泰生物、博唯生物、瑞科生物、澤潤(rùn)生物等5家企業(yè)正在進(jìn)行九價(jià)HPV疫苗的3期臨床試驗(yàn)。

按照上述企業(yè)已披露的規(guī)劃產(chǎn)能來(lái)看，五家企業(yè)年產(chǎn)能共計(jì)可達(dá)1.4億支以上，每年能夠供給5000萬(wàn)左右的女性。

“國(guó)產(chǎn)的九價(jià)HPV疫苗快要上市了，咱們中國(guó)大陸地區(qū)動(dòng)員能力相當(dāng)好，生產(chǎn)能力很強(qiáng)，應(yīng)該能把產(chǎn)能擴(kuò)得很大。” 北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦科腫瘤科主任醫(yī)師孔為民向經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)表示。

國(guó)內(nèi)幾家進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)的企業(yè)，已經(jīng)在規(guī)劃九價(jià)HPV疫苗的產(chǎn)能。

在8月26日披露的半年報(bào)中，萬(wàn)泰生物表示，九價(jià)HPV疫苗3期臨床試驗(yàn)和產(chǎn)業(yè)化放大進(jìn)展順利，已完成商業(yè)化生產(chǎn)車間建設(shè)，正在進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化放大生產(chǎn)研究。截至今年6月底，萬(wàn)泰生物在九價(jià)宮頸癌疫苗基地建設(shè)（一期）（二期）項(xiàng)目分別累計(jì)投入金額5.32億元、3064萬(wàn)元。

2022年7月，萬(wàn)泰生物宣布，通過(guò)定增計(jì)劃所籌資金中的11億元，將投入九價(jià)HPV疫苗二期擴(kuò)產(chǎn)建設(shè)項(xiàng)目，完成后設(shè)計(jì)產(chǎn)能可增加至6000萬(wàn)支/年。

博唯生物的設(shè)計(jì)產(chǎn)能也不小。它在2022年上半年宣布，計(jì)劃推進(jìn)20條相關(guān)生產(chǎn)線的建設(shè)，建成后九價(jià)HPV疫苗年產(chǎn)能可達(dá)到4000萬(wàn)支。

康樂(lè)衛(wèi)士曾公布，其設(shè)計(jì)年產(chǎn)能為3000萬(wàn)支。“一期包括幾條生產(chǎn)線的設(shè)備、發(fā)酵罐、裝置設(shè)備、包裝機(jī)等等，這些加起來(lái)投入了11億元左右，第二期預(yù)計(jì)投入3.5億元。預(yù)計(jì)整體投入是14.5億元。” 康樂(lè)衛(wèi)士昆明產(chǎn)業(yè)化基地工作人員告訴經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)。

另一家疫苗企業(yè)瑞科生物曾披露，在其預(yù)計(jì)于2022年底完成建設(shè)的HPV疫苗生產(chǎn)基地一期，產(chǎn)能有望為年500萬(wàn)劑九價(jià)HPV疫苗，并且未來(lái)產(chǎn)能可能翻番。此外，如有需要，瑞科生物計(jì)劃在HPV疫苗產(chǎn)品商業(yè)化后，在預(yù)留土地上建造另一個(gè)HPV疫苗生產(chǎn)基地。

從生產(chǎn)到擴(kuò)產(chǎn) 各有難題

作為重組蛋白疫苗，九價(jià)HPV疫苗的技術(shù)已經(jīng)相當(dāng)成熟。但從實(shí)驗(yàn)室走到生產(chǎn)線，這是九價(jià)HPV疫苗需要邁出的關(guān)鍵一步：從“0”到“1”。

國(guó)內(nèi)一家宮頸癌疫苗企業(yè)的生產(chǎn)負(fù)責(zé)人告訴經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)，做好研發(fā)后，生產(chǎn)環(huán)節(jié)光是產(chǎn)業(yè)化研究，就需要至少三四年時(shí)間：“涉及到新建廠房、人員、設(shè)施、設(shè)備調(diào)試、運(yùn)行、磨合，最終工藝放進(jìn)來(lái)還不知道會(huì)出什么問(wèn)題，再去陸續(xù)解決問(wèn)題。”

產(chǎn)能建設(shè)之初，廠家會(huì)先有概念設(shè)計(jì)，要怎么做，然后把這些東西細(xì)化，實(shí)物做出來(lái)后，看跟理想的有沒(méi)有差異，再調(diào)整。“這個(gè)過(guò)程是一環(huán)扣一環(huán)的，前面任何一環(huán)做不好，后面都會(huì)扣不上。這個(gè)過(guò)程需要的時(shí)間會(huì)比較長(zhǎng)，會(huì)有大量的人力物力消耗。”上述生產(chǎn)負(fù)責(zé)人表示。

他同時(shí)表示，國(guó)內(nèi)幾家企業(yè)的九價(jià)HPV疫苗，技術(shù)路線是相似的，但走得路徑各有不同意味著，每家的生產(chǎn)線都要從零建起。

“想要照著別人抄或者跟著別人模仿是不可能的，得自己一步一步去摸索出來(lái)。各家有各家的難。”該人士表示。

“可以把新冠理解為一個(gè)蛋白，九價(jià)疫苗相當(dāng)于九個(gè)蛋白，要把九條生產(chǎn)線生產(chǎn)出來(lái)的蛋白混在一起，在疫苗車間里用不同的罐子去生產(chǎn)，這個(gè)罐子生產(chǎn)這個(gè)型別，另一個(gè)罐子生產(chǎn)另一個(gè)型別，成本肯定會(huì)高。”陶黎納解釋。

而擴(kuò)產(chǎn)問(wèn)題，也不是簡(jiǎn)單的復(fù)制粘貼，即便是早已實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)的默沙東，擴(kuò)產(chǎn)也并不容易。

2017年至2020年，默沙東耗費(fèi)四年時(shí)間，將全球HPV疫苗供應(yīng)量增長(zhǎng)了近一倍。默沙東預(yù)計(jì)，2020年至2023年，還能將全球HPV疫苗供應(yīng)量再增長(zhǎng)一倍。

默沙東向經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)表示，近年來(lái)已投入超過(guò)10億美元提高已有的HPV疫苗生產(chǎn)設(shè)施的產(chǎn)能、建造新的生產(chǎn)設(shè)施。

2022年4月，默沙東宣布已對(duì)位于美國(guó)弗吉尼亞州埃爾克頓的疫苗生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行了擴(kuò)建，完成建設(shè)面積12萬(wàn)平方英尺。

新的生產(chǎn)線，意味著設(shè)備在更新?lián)Q代，工藝的控制、參數(shù)都會(huì)有差異。另外，人員、團(tuán)隊(duì)、管理方式和風(fēng)格，這些都會(huì)對(duì)生產(chǎn)有影響。

“在擴(kuò)產(chǎn)新建生產(chǎn)線時(shí)，要保證工藝的一致性，它必須要高度復(fù)制一號(hào)、二號(hào)的生產(chǎn)設(shè)備。”萬(wàn)泰生物證券事務(wù)代表解釋。

“從1到100再到1000，它不是簡(jiǎn)單的等比例放大。生物這個(gè)東西是很奇妙的，可能換了一個(gè)地方，換了根柱子，可能都會(huì)遇著一些從沒(méi)遇到過(guò)的問(wèn)題” ，上述生產(chǎn)負(fù)責(zé)人表示：“擴(kuò)產(chǎn)還面臨著新的法規(guī)、合規(guī)問(wèn)題，要符合GMP，質(zhì)量體系、管理體系。默沙東在國(guó)外也是一樣的，要符合國(guó)外的管理政策。”

新生產(chǎn)線還要面臨爬坡的問(wèn)題。萬(wàn)泰生物就曾在其定增問(wèn)詢回復(fù)函中表示，九價(jià)HPV疫苗產(chǎn)業(yè)化基地運(yùn)營(yíng)期第一年投產(chǎn)率只能達(dá)到12%，六年后才能爬坡至90%。“不僅是九價(jià)，我們的二價(jià)產(chǎn)能也是一點(diǎn)點(diǎn)往上爬坡的。”

“量產(chǎn)的爬坡問(wèn)題，可能實(shí)驗(yàn)室階段，發(fā)酵只是幾升的培養(yǎng)規(guī)模，會(huì)有一個(gè)控制參數(shù)，但是到了要培養(yǎng)幾百升甚至上噸的規(guī)模時(shí)，控制參數(shù)會(huì)有很大的變化。”上述生產(chǎn)負(fù)責(zé)人解釋。

也有企業(yè)對(duì)擴(kuò)產(chǎn)的難度表示樂(lè)觀。康樂(lè)衛(wèi)士昆明產(chǎn)業(yè)化基地工作人員告訴經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)：“我們九價(jià)疫苗的技術(shù)難題已經(jīng)在前期全部克服了，只是還需要一個(gè)技術(shù)轉(zhuǎn)移、工藝放大的過(guò)程。這個(gè)過(guò)程并不會(huì)很難。我們最初就考慮到了復(fù)刻的問(wèn)題。”

一些不可忽視的因素

在諸多的干擾中，疫情是最新的因素之一。

默沙東制造部高級(jí)副總裁Jacks Lee曾表示，過(guò)去幾年里，公司對(duì)埃爾克頓工廠生產(chǎn)設(shè)施的擴(kuò)建受到疫情的影響。

國(guó)內(nèi)幾家疫苗廠家也有類似的煩惱。萬(wàn)泰生物證券事務(wù)代表告訴經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)，由于疫情在內(nèi)的因素，可能會(huì)導(dǎo)致關(guān)鍵的工藝設(shè)備無(wú)法按期交付。

康樂(lè)衛(wèi)士昆明產(chǎn)業(yè)化基地工作人員也提到，由于疫情在內(nèi)的各種原因，廠房的工期一直滯后，可能會(huì)導(dǎo)致后期在昆明的中試時(shí)間往后推移。“希望代建方能夠盡早把廠房交給我們，讓我們的疫苗能在預(yù)計(jì)的時(shí)間上市。”

風(fēng)險(xiǎn)和收益也影響著企業(yè)對(duì)產(chǎn)能的安排。

“如果默沙東把投入提高到20億美元，兩個(gè)地方同時(shí)動(dòng)工，當(dāng)然可能實(shí)現(xiàn)雙倍的擴(kuò)產(chǎn)。但它需要算一筆經(jīng)濟(jì)賬。”上述生產(chǎn)負(fù)責(zé)人表示。

國(guó)內(nèi)幾家疫苗企業(yè)也表示，在做廠房設(shè)計(jì)時(shí)，會(huì)設(shè)計(jì)一個(gè)理想化產(chǎn)能的狀態(tài)。后期會(huì)市場(chǎng)的反映情況調(diào)整生產(chǎn)，避免出現(xiàn)產(chǎn)能過(guò)剩的問(wèn)題。

萬(wàn)泰生物證券事務(wù)代表告訴經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)，需要做風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防，根據(jù)滾動(dòng)銷售計(jì)劃制定生產(chǎn)計(jì)劃：“上市后的產(chǎn)能，我們會(huì)根據(jù)市場(chǎng)的情況進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。”

還有專家認(rèn)為，重組蛋白疫苗有可能被mRNA技術(shù)顛覆，這對(duì)各大企業(yè)重金擴(kuò)產(chǎn)釋放出不利信號(hào)。

另外，一個(gè)不可忽略的情況是可能改變的接種劑次。

2022年4 月，世衛(wèi)組織免疫戰(zhàn)略咨詢專家組的一次會(huì)議認(rèn)為，只接種1劑次HPV疫苗，可以產(chǎn)生和2-3劑次同樣的免疫效果。這讓HPV疫苗廠家一度產(chǎn)生恐慌。

陶黎納認(rèn)為，接種程序?qū)?huì)在五到十年后改變。屆時(shí)，國(guó)內(nèi)的九價(jià)HPV疫苗也將陸續(xù)上市，九價(jià)產(chǎn)能的困局將得到極大緩解，甚至不復(fù)存在。“這樣可能存在的趨勢(shì)，廠家也會(huì)預(yù)判到，或許影響到國(guó)內(nèi)外廠家產(chǎn)能建設(shè)的熱情。”