經(jīng)濟(jì)觀察報(bào) 記者 瞿依賢 “你知道醫(yī)藥圈說(shuō)你是‘老炮兒’嗎？”5月，經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)問李進(jìn)。李進(jìn)說(shuō)，略知道一些，“老炮兒就老炮兒，無(wú)所謂”。

李進(jìn)是同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤科主任、教授，是國(guó)際知名的消化腫瘤專家、PI（臨床試驗(yàn)的主要研究者）。二十多年前在美國(guó)學(xué)習(xí)時(shí)，他確立了自己作為醫(yī)生的事業(yè)方向——做新藥臨床試驗(yàn)。后來(lái)，他建立了東方始達(dá)新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)中心，現(xiàn)在這是國(guó)內(nèi)單體最大的I期臨床試驗(yàn)研究中心之一。

也因此，李進(jìn)的工作和中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)的發(fā)展“同頻共振”。對(duì)于創(chuàng)新藥研發(fā)過于同質(zhì)化的問題，他總是在“炮轟”，一句“將來(lái)中國(guó)的PD-1單抗多到可以洗澡了”傳到海外學(xué)術(shù)界，成為行業(yè)金句。

類似金句并不少，李進(jìn)告訴經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)，在學(xué)術(shù)會(huì)議之外，他每年都會(huì)接受兩三次非專業(yè)學(xué)術(shù)會(huì)議的邀請(qǐng)，主要面向投資人和生物制藥企業(yè)。而之所以每次都要“炮轟”，他說(shuō)自己不是為了炮轟而炮轟，只是作為PI看到了太多亂象，比如早期研究沒做扎實(shí)、融到一筆錢就急匆匆上臨床的，“忍不住不說(shuō)真話”。

學(xué)術(shù)和專業(yè)身份之外，李進(jìn)還是上交所第一屆、第二屆科技創(chuàng)新咨詢委員會(huì)委員，他的評(píng)估意見表給出好幾次“否”的結(jié)論，因?yàn)?ldquo;沒有創(chuàng)新，甚至有些企業(yè)根本不值得去上市”。

現(xiàn)在，李進(jìn)一半的時(shí)間花在臨床，另一半的時(shí)間花在科研。他認(rèn)為自己的新藥臨床試驗(yàn)事業(yè)已經(jīng)基本實(shí)現(xiàn)了當(dāng)初的設(shè)想，而未來(lái)，他還想搭建一個(gè)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)，以解決一期臨床中發(fā)現(xiàn)的問題。

“老炮兒”

李進(jìn)最近一次的“老炮兒”行為，發(fā)生在今年4月蘇州的一個(gè)行業(yè)論壇上。這一場(chǎng)出圈的金句是，“跨國(guó)公司忙創(chuàng)新，中國(guó)公司忙內(nèi)卷”，“有多少中國(guó)生物制藥公司要吊死在PD-1、Claudin 18.2、FGFR、K-RAS這幾顆歪脖子樹上？”他甚至還配了一張崇禎皇帝上吊的圖片。

五六年前，在上海張江的一個(gè)論壇上，面對(duì)臺(tái)下的投資者，李進(jìn)說(shuō)，千萬(wàn)不能再投PD-1單抗了，“讓后面幾十家公司的PD-1單抗項(xiàng)目死掉算了”，中國(guó)已經(jīng)有100多家企業(yè)在研發(fā)PD-1，如果這些PD-1單抗全部上市，中國(guó)的PD-1就多到可以“拿來(lái)洗澡了”。

話是實(shí)話，但很多企業(yè)不樂意聽，他們跟李進(jìn)抱怨，說(shuō)李進(jìn)的話讓他們?nèi)诓坏藉X了，本來(lái)已經(jīng)談好的投資也黃了，因?yàn)橥顿Y人擔(dān)心買到的是“將來(lái)的洗澡水”。

再后來(lái)，李進(jìn)這句批評(píng)創(chuàng)新藥“內(nèi)卷”的話倒是比中國(guó)的創(chuàng)新藥先“出海”，美國(guó)的專家都在說(shuō)，中國(guó)有個(gè)Professor Li，說(shuō)中國(guó)的PD-1單抗多到可以拿來(lái)洗澡了。

放眼幾年之后現(xiàn)在的創(chuàng)新藥行情，李進(jìn)認(rèn)為自己的判斷是對(duì)的，幾家國(guó)產(chǎn)PD-1上市后，價(jià)格戰(zhàn)打得很激烈，“有的工廠連原來(lái)的發(fā)酵罐都不用了，因?yàn)榘l(fā)酵一次可以賣一兩年，現(xiàn)在甚至去做CDMO（合同定制研發(fā)生產(chǎn)）代工了。如果我當(dāng)時(shí)不在那‘放這一炮’，我估計(jì)還有更多的企業(yè)做PD-1單抗，會(huì)造成更多的惡性競(jìng)爭(zhēng)”。

他補(bǔ)充說(shuō)，三四年前，有企業(yè)創(chuàng)始人說(shuō)，立志讓中國(guó)的病人能夠用上每年10萬(wàn)元人民幣的PD-1單抗。這話說(shuō)出兩年之后，企業(yè)競(jìng)相降價(jià)，現(xiàn)在的價(jià)格是每年2萬(wàn)元人民幣。研發(fā)投資收不回來(lái)，企業(yè)難以為繼，缺少進(jìn)一步研發(fā)的資金，李進(jìn)不愿意看到這種現(xiàn)象。

李進(jìn)很清楚自己在很多場(chǎng)合的“毫不留情”，對(duì)很多不太合理的現(xiàn)象，他會(huì)毫不保留批評(píng)。他說(shuō)自己沒有官職，不怕免職，“憋著不說(shuō)自己很難過，與其讓我難過，不如讓別人難過”。

不過他也強(qiáng)調(diào)，自己對(duì)行業(yè)亂象的批評(píng)不帶惡意，不會(huì)去詆毀某家企業(yè)。這種“毫不留情”不僅體現(xiàn)在他對(duì)外的、有準(zhǔn)備的會(huì)議發(fā)言中，也體現(xiàn)在他的日常科研工作中。

李進(jìn)回憶，呋喹替尼的三期臨床試驗(yàn)，受試者的脫落率一度接近20%。而一個(gè)好的臨床試驗(yàn)，受試者脫落率應(yīng)該低于10%，這是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。

李進(jìn)很生氣，跟CRO（合同研究組織）團(tuán)隊(duì)吵架，拍桌子發(fā)火。他強(qiáng)勢(shì)通知了所有的CRC（臨床協(xié)調(diào)員），如果因?yàn)镃RC的原因?qū)е虏∪送Ｋ帯⒚撀洌l(shuí)出問題誰(shuí)承擔(dān)責(zé)任，“你就辭職，不要干了”。

鎖定數(shù)據(jù)庫(kù)之前，還有四十幾個(gè)病人的死亡時(shí)間沒有隨訪到，李進(jìn)不同意鎖庫(kù)，堅(jiān)持讓CRC繼續(xù)隨訪，終于拿到了數(shù)據(jù)。400多個(gè)入組病人，最后的脫落率是1.7%，創(chuàng)了當(dāng)時(shí)的優(yōu)良紀(jì)錄。這篇文章也發(fā)表在世界頂級(jí)醫(yī)學(xué)雜志《JAMA》上。

“呋喹替尼是一個(gè)由中國(guó)人發(fā)明、中國(guó)研究者自己開發(fā)成功的案例，說(shuō)明雖然VEGF這個(gè)靶點(diǎn)是個(gè)老靶點(diǎn)，如果我們中國(guó)人想去創(chuàng)新開發(fā)，也能夠成功。”李進(jìn)說(shuō)。

盡管深知自己寧折不彎的性格改不了，但極偶爾的時(shí)候，李進(jìn)也會(huì)感受到“放炮”之后的后坐力，他去找醫(yī)藥圈另一位頂級(jí)PI秦叔逵聊。過去很多年，李進(jìn)每次因?yàn)樽焐喜火埲硕米锶说臅r(shí)候，秦叔逵都會(huì)批評(píng)李進(jìn)，說(shuō)他學(xué)不會(huì)能屈能伸。

但五六年前有一次，李進(jìn)非常認(rèn)真地問這個(gè)他視作兄長(zhǎng)的人，自己以后是不是要改一改。秦叔逵卻回他，你多大了？都五十五六歲了，改不了了，得罪了的人也無(wú)法挽回，這輩子就這樣吧。

現(xiàn)在，李進(jìn)已經(jīng)不為當(dāng)“老炮兒”而煩惱了，“我是出于對(duì)社會(huì)，也是對(duì)他人負(fù)責(zé)的態(tài)度，老炮兒就老炮兒，無(wú)所謂了，挺好”。

“PI”

PI的全稱是Principle Investigator，在新藥臨床試驗(yàn)中，PI是主要研究者，能當(dāng)PI意味著很高的診療水平和學(xué)術(shù)地位。李進(jìn)是國(guó)際知名PI。

2000年，腫瘤內(nèi)科醫(yī)生李進(jìn)前往美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院做博士后研究，在那里基本明確了自己的事業(yè)方向，做新藥臨床試驗(yàn)。

李進(jìn)觀察到，在美國(guó)，包括耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院、哈佛醫(yī)學(xué)院、M.D.安德森癌癥中心等頂級(jí)醫(yī)院在內(nèi)，臨床研究都是提高學(xué)術(shù)地位的主要工作，基本醫(yī)療服務(wù)則主要由普通的公立醫(yī)院承擔(dān)。但在國(guó)內(nèi)，三甲醫(yī)院承擔(dān)了太多基礎(chǔ)醫(yī)療服務(wù)，研究工作反而不夠突出。他想要改變。

2003年，李進(jìn)回國(guó)，受邀擔(dān)任復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任，2008年搭建了I期臨床平臺(tái)。2016年，李進(jìn)調(diào)入東方醫(yī)院，搭建了東方始達(dá)I期臨床研究中心。

幾年前，東方醫(yī)院在上海排名在前十以外，腫瘤學(xué)的積累也不算深厚。時(shí)任東方醫(yī)院院長(zhǎng)劉中民找到李進(jìn)，兩個(gè)人聊了3個(gè)小時(shí)，劉中民承諾，只要李進(jìn)愿意到東方醫(yī)院，要錢給錢、要人給人、要地方給地方、要床位給床位。李進(jìn)被劉院長(zhǎng)的誠(chéng)意打動(dòng)了，現(xiàn)在，東方醫(yī)院的腫瘤專業(yè)臨床研究基本排在全國(guó)綜合性醫(yī)院的前三名。

新藥上市前都需要做人體試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)分為三期：其中一期是所研究的藥物首次用于人體，主要評(píng)價(jià)藥理學(xué)及人體安全性，探索一個(gè)合適的給藥方案和安全劑量；二期則主要評(píng)價(jià)藥物治療的有效性；三期是治療作用的確證階段，也是一個(gè)藥物能夠申請(qǐng)上市的關(guān)鍵階段。

李進(jìn)說(shuō)，一期試驗(yàn)如果毒性比較大，或者沒有看到有效性的信號(hào)，又或者有其他原因，臨床試驗(yàn)就停掉了。一期大概有50%失敗，二期可能再有50%失敗，最后真正走到三期的藥物在20%左右。

李進(jìn)選擇主攻一期的原因，是因?yàn)橐黄谙噍^二期、三期更加復(fù)雜。因?yàn)橹挥袆?dòng)物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)跟人體差異非常大，一期給藥方案需要隨時(shí)根據(jù)PK和毒性特點(diǎn)來(lái)改變，爬坡速度、起始劑量、最終推薦劑量都是未知數(shù)。

而參與一期臨床試驗(yàn)的患者，有六七成都是標(biāo)準(zhǔn)治療失敗、后續(xù)沒有任何治療手段的患者，大多數(shù)都經(jīng)過長(zhǎng)期化療，體質(zhì)狀況比較差。為了最大程度保證受試患者的安全，一期臨床研究非常考驗(yàn)一個(gè)PI的能力，也需要PI投入大量時(shí)間和精力。

由于一期臨床研究的技術(shù)含量比較高，在臨床試驗(yàn)過程中的地位也越來(lái)越高，很多醫(yī)院都想開展一期臨床研究。但事實(shí)上，不少醫(yī)院只是開設(shè)了中心，沒有實(shí)質(zhì)開展工作，醫(yī)生因?yàn)榕R床工作負(fù)荷過重也沒有精力再做臨床科研工作。

李進(jìn)的做法是，跟醫(yī)院交流之后，在醫(yī)院?jiǎn)为?dú)設(shè)立了一期腫瘤臨床試驗(yàn)病房，配備了專職的醫(yī)生和護(hù)士，只做臨床研究。東方醫(yī)院專職從事一期臨床研究的醫(yī)生、護(hù)士，再加上始達(dá)的CRC和DE團(tuán)隊(duì)，算下來(lái)，這個(gè)中心的工作團(tuán)隊(duì)有接近100人。

目前，這個(gè)病房有20多張床位，每個(gè)月入組40-50個(gè)病人，一年入組五六百個(gè)病人。效率是顯而易見的，現(xiàn)在，東方始達(dá)新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)中心每年大概新接30-40項(xiàng)臨床試驗(yàn)，目前在研的有150多項(xiàng)，其中絕大多數(shù)是一期，二期和三期的項(xiàng)目較少。

李進(jìn)個(gè)人也已經(jīng)做了幾百項(xiàng)臨床研究，其中由他本人牽頭的二、三期臨床試驗(yàn)有七八十項(xiàng)，最滿意的代表作是阿帕替尼。

阿帕替尼的發(fā)明者是美籍華人，恒瑞醫(yī)藥獲得了中國(guó)開發(fā)權(quán)。一期、二期、三期、四期的臨床試驗(yàn)，都是李進(jìn)和秦叔逵牽頭做的。在李進(jìn)看來(lái)，阿帕替尼是中國(guó)抗腫瘤藥物里具有標(biāo)志性創(chuàng)新意義的藥物，在中國(guó)開發(fā)成全世界第一個(gè)胃癌小分子靶向藥物。

李進(jìn)認(rèn)為，臨床試驗(yàn)對(duì)醫(yī)院的意義有兩方面，一是企業(yè)支付費(fèi)用、提供藥物，既不占藥占比，也為醫(yī)院節(jié)省了醫(yī)保額度；二是學(xué)術(shù)層面，做了一期后，只要醫(yī)院有這個(gè)專業(yè)，二三期也會(huì)繼續(xù)牽頭做下去，能發(fā)高級(jí)別的文章，提高學(xué)術(shù)水平和學(xué)術(shù)影響力。

而對(duì)企業(yè)、對(duì)社會(huì)來(lái)說(shuō)，如果一期臨床研究幫助一款很好的藥上市，這也是對(duì)社會(huì)的貢獻(xiàn)，企業(yè)也能獲得回報(bào)以長(zhǎng)期發(fā)展。

新藥創(chuàng)制

前幾年，創(chuàng)新藥行業(yè)如火如荼，臨床試驗(yàn)的數(shù)量、投融資的金額、行業(yè)從業(yè)者的薪資都在上漲。

但李進(jìn)接臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)沒有改變——療效好、毒性低的創(chuàng)新藥物。在腫瘤內(nèi)科領(lǐng)域，李進(jìn)很迅速就能判斷出一個(gè)產(chǎn)品在市場(chǎng)上有多大優(yōu)勢(shì)，他愿意接的都是自己認(rèn)可、相信能夠開發(fā)成功的藥物。

但也有一些企業(yè)，臨床前研究工作沒有做扎實(shí)，一上到人體就發(fā)現(xiàn)各種各樣的問題，解決不了，又要重新回過頭去補(bǔ)做藥物機(jī)制和科學(xué)性研究。李進(jìn)說(shuō)這幾乎是中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)的通病。

一組數(shù)據(jù)是，中國(guó)有12000家生物制藥企業(yè)，美國(guó)只有4000家生物制藥企業(yè)，而中國(guó)企業(yè)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域所占的市場(chǎng)份額比美國(guó)小很多，生物醫(yī)藥的研發(fā)周期又特別長(zhǎng)。因此李進(jìn)鼓勵(lì)中國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的并購(gòu)，大公司去并購(gòu)小公司，一如國(guó)際上賽諾菲、輝瑞、羅氏這些大公司走過的路。

他補(bǔ)充，這并非不鼓勵(lì)微小企業(yè)做創(chuàng)新，而是鼓勵(lì)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的分工合作，微小企業(yè)有了好的創(chuàng)新，但沒有雄厚的資金，可以跟大企業(yè)融合兼并。“微小企業(yè)的抗風(fēng)險(xiǎn)能力比較弱，開發(fā)藥物的能力也比較弱，你有好的產(chǎn)品，但沒有開發(fā)能力，不如賣給大公司，也照樣發(fā)揮你的能力”。

對(duì)于創(chuàng)新藥“內(nèi)卷”的現(xiàn)象，李進(jìn)的觀點(diǎn)是創(chuàng)新藥應(yīng)該“外卷”，到國(guó)際市場(chǎng)去競(jìng)爭(zhēng)，比如傳奇生物的CAR-T和百濟(jì)神州的澤布替尼都在海外獲批，也都取得不錯(cuò)的業(yè)績(jī)表現(xiàn)。

他的邏輯是，中國(guó)市場(chǎng)雖然人口基數(shù)大，但人均GDP在國(guó)際上比較靠后。相對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家而言，中國(guó)政府和個(gè)人在醫(yī)療上的承受能力比較弱。國(guó)家能夠承擔(dān)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)非常有限，如果有幾個(gè)同類的產(chǎn)品，政府肯定要壓價(jià)，保住醫(yī)保的基本盤才能實(shí)現(xiàn)全民的普適性。

“要記住中國(guó)人口多，底子薄，還是個(gè)發(fā)展中國(guó)家這個(gè)基本事實(shí)，高藥價(jià)是不切實(shí)際的空想。所以如果是自身創(chuàng)新性足夠優(yōu)秀的產(chǎn)品，一定要在歐美市場(chǎng)布局，走出國(guó)門去跟跨國(guó)藥企競(jìng)爭(zhēng)。歐美國(guó)家很少有仿制品，所以創(chuàng)新產(chǎn)品的價(jià)格都可以比較高，企業(yè)可以很快收回研發(fā)的投資，把收益投入到后續(xù)的新產(chǎn)品中去。”跟許多藥企人觀點(diǎn)不一致的是，李進(jìn)認(rèn)為，把制約中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵因素歸結(jié)為支付問題，是“一個(gè)誤解”，他認(rèn)為只要產(chǎn)品足夠好，一定有市場(chǎng)。

2019年至今，李進(jìn)擔(dān)任了第一、二屆科技創(chuàng)新咨詢委員會(huì)委員，參與抗腫瘤藥物企業(yè)的評(píng)估。他說(shuō)有一些申報(bào)的企業(yè)根本沒有創(chuàng)新，不值得上市。

他也觀察到，近兩年，不管是科創(chuàng)板還是港股，對(duì)企業(yè)上市的要求都更高了，以前可能引進(jìn)幾個(gè)產(chǎn)品，讓管線看起來(lái)比較豐富就能上市。現(xiàn)在則要求企業(yè)有強(qiáng)大的研究團(tuán)隊(duì)，還要看專利是否夠多和先進(jìn)，產(chǎn)品線是否一流等等。

細(xì)算下來(lái)，李進(jìn)在國(guó)內(nèi)做了二十年臨床試驗(yàn)，在臨床試驗(yàn)這條路上，他說(shuō)自己已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了當(dāng)初的理想。

“我不抽煙，紅酒喝一點(diǎn)。沒時(shí)間打麻將，業(yè)余時(shí)間既不釣魚，也不看足球，唯一的愛好就是做臨床試驗(yàn)。”做到什么時(shí)候呢？李進(jìn)的回答是：“我也不知道，反正做到領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)我退休那天為止吧。”