2023年，神經學領域迎來了一系列重大進展。漸凍癥新藥Qalsody獲批上市，成為FDA首次基于生物標志物在加速審批路徑下批準用于治療ALS的藥物；Leqembi作為20年來首個完全獲批的阿爾茲海默病藥物獲FDA批準上市，推動了AD領域的新藥研發(fā)；Sage Therapeutics研發(fā)的Zurzuvae獲批，成為首款產后抑郁癥口服療法。

2024年，神經學領域還將進一步迸發(fā)新潛力。隨著大量有前途的候選藥物進入臨床試驗，神經退行性疾病和神經精神病學領域又將產生一些新鮮且令人感興趣的臨床數(shù)據。Biospace發(fā)布了2024年上半年值得關注的6款神經學領域新藥，其研發(fā)公司即將公布新一輪中后期臨床數(shù)據。

1. Sanofi / Denali：SAR443820 / DNL788

適應癥：肌萎縮側索硬化癥（ALS）

在ALS領域，賽諾菲將公布 SAR443820/DNL788 的Ⅱ期HIMALAYA 試驗的主要臨床結果，該藥物是與合作伙伴Denali Therapeutics一起開發(fā)的。Denali 介紹，SAR443820/DNL788是靶向RIPK1的小分子抑制劑，RIPK1是典型炎癥和細胞死亡途徑中的關鍵信號蛋白。中樞神經系統(tǒng)中RIPK1活性的增加被認為會導致神經炎癥和細胞死亡，從而導致神經退行性變。

HIMALAYA 試驗采取雙盲、隨機、安慰劑對照，其A部分已完成305名患者的招募，將使用 ALS 功能評定量表修訂版 (ALSFRS-R) 評估患者相對于基線的變化，以用于確定疾病進展。HIMALAYA試驗的B部分將作為開放標簽擴展來綜合評估其藥物功能和生存 (CAFS) 評分。

目前，SAR443820/DNL788治療ALS已獲得FDA批準的快速通道資格。賽諾菲和Denali還在開發(fā)SAR443820/DNL788用于治療多發(fā)性硬化癥，目前正在Ⅱ期臨床階段。

2. Intra-Cellular：Lumateperone

適應癥：重癥抑郁癥

瑞穗生物制藥和生物技術研究高級分析師Graig Suvannavejh 表示，重度抑郁癥 (MDD) 是2024年值得關注的領域。其中，Intra-Cellular 治療重度抑郁癥的Caplyta（lumateperone）將發(fā)布Ⅲ期臨床數(shù)據。 

Intra-Cellular 的主要資產 lumateperone 于2019年獲批，用于治療精神分裂癥，并于2021年12月獲得了治療與雙相情感障礙相關的抑郁發(fā)作的適應癥擴展。目前，Intra-Cellular正在尋求第三種適應癥——MDD，并預計在 2024 年上半年獲得兩項Ⅲ期臨床研究數(shù)據。 

Lumateperone 是一種口服抗精神病藥物，目前正在一項由三部分組成的MDDⅢ期臨床中進行評估。研究501、502 和505正在測試該藥物，主要用于治療對已批準抗抑郁藥反應不足的成年患者。這些研究的主要終點是六周后蒙哥馬利阿斯伯格抑郁量表 (MADRS) 總分的變化，而關鍵次要終點是同一時間段內CGI-S評分的變化。根據1月份的介紹，Intra-Cellular預計501研究的主要數(shù)據將在 2024 年第一季度公布，502研究的主要數(shù)據將在第二季度公布。 

根據2023年3月報道的另一項Ⅲ期試驗，lumateperone減輕了患有MDD或具有混合特征的雙相抑郁癥患者的抑郁發(fā)作負擔。公司高管表示，這些數(shù)據以及l(fā)umateperone被批準用于治療與雙相情感障礙相關的抑郁發(fā)作的結果，“讓我們對該藥物有一定程度的信心”。 

3. Annexon Biosciences：ANX005

適應癥：吉蘭巴雷綜合征 

Annexon Biosciences預計將于 2024 年前六個月公布其主要候選藥物ANX005 的Ⅲ期臨床試驗的關鍵數(shù)據。ANX005 針對吉蘭巴雷綜合征 (GBS) 開發(fā)而出，GBS是一種潛在致命的嚴重神經系統(tǒng)自身免疫性疾病，可導致癱瘓、神經退行性變和認知障礙，目前尚無針對該病的治療方法獲FDA批準上市。

GBS 是由自身抗體攻擊周圍神經引起的，觸發(fā)補體級聯(lián) (C1q)。ANX005 旨在抑制C1以及整個補體途徑。目前已獲得FDA針對該適應癥的快速通道和孤兒藥資格認定。  

Annexon 在新聞稿中指出，一項測試 ANX005功效、安全性、藥代動力學和藥效學的Ⅲ期研究已于2023年完成入組，并有望在7月之前獲得新數(shù)據。 

根據 Annexon 的介紹，在Ib期試驗中，ANX005“顯示出快速且持續(xù)的肌肉力量改善”以及“GBS 患者的神經元損傷和臨床功能的改善”。  

4. Wave Life Sciences：WVE-003

適應癥：亨廷頓舞蹈癥 

亨廷頓舞蹈癥是最棘手的神經退行性疾病之一，但醫(yī)藥界并未放棄針對它進行新藥研發(fā)。Wave Life Sciences作為其中一家Biotech，正在努力攻克這一疾病。該公司正在Ib/IIa期SELECT-HD試驗中測試其核心產品WVE-003。根據公司新聞稿，Wave 預計在 2024 年第二季度分享這項研究中30毫克單劑量和多劑量隊列的數(shù)據，并進行長期隨訪。 

亨廷頓舞蹈癥是由亨廷頓蛋白 (HTT) 基因第一個外顯子中的CAG重復引起的。這種突變會導致腦細胞死亡，從而引起一系列進行性認知、精神和運動癥狀，包括不自主的抽搐或扭動運動。 

Wave 首席執(zhí)行官 Paul Bolno曾表示，WVE-003 旨在通過針對 mHTT 轉錄本上出現(xiàn)的稱為 SNP3 的單核苷酸多態(tài)性來優(yōu)先降低突變 HTT (mHTT) 蛋白的水平。Bolno介紹，估計40%患有亨廷頓舞蹈癥的成年人攜帶突變相關的SNP3。 

Wave于2022年9月公布了SELECT-HD 的臨床數(shù)據，顯示了腦脊液中mHTT下降的早期跡象。該公司報告稱，野生型 HTT [wtHTT]（亨廷頓蛋白的良好類型）在兩種劑量下均得到保留。

上周，Wave發(fā)布的一項臨床前研究，強調了保留 wtHTT 生物學的重要性，Bolno提到，對該蛋白質的保存“對于延緩疾病的進展也很重要” 。“這些數(shù)據將是對突變亨廷頓蛋白敲低的野生型[亨廷頓蛋白]保存的首次重復劑量評估。” 

對于 Wave 來說，預期結果也對與武田的現(xiàn)有合作協(xié)議產生影響，武田可以選擇共同開發(fā)和共同商業(yè)化WVE-003。 

5和6. Praxis Precision Medicines：PRAX-562 和 PRAX-628

適應癥：癲癇 

癲癇領域的兩個關鍵預期臨床數(shù)據來自Praxis Precision Medicines，分別是其產品PRAX-562 和 PRAX-628。兩款藥物均基于Praxis的Cerebrum小分子技術平臺研發(fā)而出。

PRAX-628 在光陣發(fā)性反應 (PPR) 癲癇患者中進行的IIa期研究的主要結果，預計將于今年第一季度公布。根據 Praxis的更新，對該研究的15毫克隊列顯示，在藥物活性方面“超出預期” 。新數(shù)據預計將在45毫克隊列完成后發(fā)布。

PRAX-628 針對局灶性癲癇，是一種下一代功能選擇性小分子，主要針對大腦中鈉通道的過度興奮狀態(tài)。Praxis 表示，初步數(shù)據顯示該候選藥物“具有良好的耐受性、潛在的治療潛力”，并且能夠在24小時內達到有效濃度。 

Praxis預計2024 年上半年還將公布PRAX-562的Ⅱ期臨床EMBOLD 研究的結果，該研究旨在研究PRAX-562治療患有SCN2A和SCN8A發(fā)育性癲癇的兒科患者的療效。

文章來源：動脈網

作者：王瑾瑤