21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道 林昀肖 實(shí)習(xí)生 李佳英 北京報(bào)道 1月29日晚，北交所上市企業(yè)康樂(lè)衛(wèi)士（833575.BJ）正式向港交所遞交上市申請(qǐng)材料。若順利，康樂(lè)衛(wèi)士將成為首家“北+H”上市公司。2023年12月26日，康樂(lè)衛(wèi)士發(fā)布公告擬籌劃發(fā)行H股股票并上市，成為京港交易所簽署協(xié)議后，率先啟動(dòng)“北+H”兩地上市的企業(yè)。

申請(qǐng)資料顯示，康樂(lè)衛(wèi)士是一家中國(guó)臨床階段的疫苗開(kāi)發(fā)商，擁有豐富的HPV疫苗產(chǎn)品組合，目前正在從生物技術(shù)研發(fā)向商業(yè)化轉(zhuǎn)型，其中接近商業(yè)化的三價(jià)HPV候選疫苗為核心產(chǎn)品，預(yù)計(jì)將于2024年年底前在中國(guó)提交BLA，另一核心產(chǎn)品III期九價(jià)HPV候選疫苗預(yù)計(jì)將成為首批獲準(zhǔn)用于女性的國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV候選疫苗之一，計(jì)劃于2025年在中國(guó)提交BLA，亦是中國(guó)首個(gè)開(kāi)始對(duì)男性進(jìn)行關(guān)鍵效力試驗(yàn)的國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV候選疫苗。除了預(yù)防性HPV疫苗之外，康樂(lè)衛(wèi)士還布局了mRNA治療性HPV疫苗。此外，其在研產(chǎn)品管線(xiàn)還包括呼吸道合胞病毒疫苗、帶狀皰疹疫苗、七價(jià)諾如病毒疫苗、四價(jià)手足口疫苗和脊髓灰質(zhì)炎疫苗。

不過(guò)，國(guó)產(chǎn)HPV疫苗領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)壓力確實(shí)不小，近日萬(wàn)泰生物及沃森生物在2023年度業(yè)績(jī)預(yù)告中均表示，受九價(jià)HPV疫苗擴(kuò)齡和進(jìn)口數(shù)量大幅增加影響，其二價(jià)HPV疫苗銷(xiāo)售量未達(dá)預(yù)期。據(jù)了解，以默沙東九價(jià)HPV疫苗在2022年8月底擴(kuò)齡至9-45歲（注：原先是16-26歲女性，3劑次接種），在今年1月9日新增9-14歲女性2劑次接種程序。

HPV疫苗未來(lái)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)將是產(chǎn)品策略、市場(chǎng)布局、國(guó)際化能力的綜合競(jìng)爭(zhēng)。在不久前的投資者關(guān)系活動(dòng)中，就康樂(lè)衛(wèi)士未來(lái)產(chǎn)品銷(xiāo)售策劃規(guī)劃方面，其高層回應(yīng)稱(chēng)公司進(jìn)行了產(chǎn)品差異化布局，低價(jià)次疫苗公司采用16/18/58三價(jià)HPV疫苗；其次, 高價(jià)次疫苗公司在適應(yīng)癥上增加了男性適應(yīng)癥,并與成大生物合作開(kāi)發(fā)了目前全球獲批最高亞型15價(jià)HPV疫苗；最后，國(guó)際化上公司優(yōu)先布局了印度尼西亞九價(jià)(女性適應(yīng)癥)海外市場(chǎng)拓展。“銷(xiāo)售上我們認(rèn)為公司的三價(jià)和九價(jià)HPV疫苗可以起到互補(bǔ)的作用,未來(lái)九價(jià)HPV疫苗將成為公司銷(xiāo)售的主要產(chǎn)品，而三價(jià)HPV疫苗則可以定位下沉市場(chǎng)，瞄準(zhǔn)價(jià)格敏感人群。”

差異化布局

HPV為“人乳頭瘤病毒（human papilloma virus）”的簡(jiǎn)稱(chēng)，是一種球形無(wú)包膜的雙鏈DNA病毒。HPV感染不僅會(huì)導(dǎo)致女性宮頸癌、外陰癌、陰道癌，同時(shí)也會(huì)造成男性陰莖癌、肛門(mén)癌、頭頸癌等。

2022年WHO HPV疫苗立場(chǎng)文件顯示，2020年全球?qū)m頸癌新發(fā)病例超過(guò)60萬(wàn)，預(yù)計(jì)死亡人數(shù)超過(guò)34萬(wàn)，絕大多數(shù)的宮頸癌病例發(fā)生在中低收入國(guó)家，高收入國(guó)家僅占2%。在中國(guó)，宮頸癌是女性第二大常見(jiàn)癌癥且是女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因，2022年國(guó)內(nèi)新發(fā)和死亡病例分別119,000例和59,060例。

另?yè)?jù)《柳葉刀·全球衛(wèi)生》刊發(fā)的研究報(bào)告顯示，全球有三分之一的男性感染了HPV。據(jù)沙利文報(bào)告，2020年全球約有931,900例頭頸癌病例，中國(guó)約有142,000例頭頸癌病例。而同期在中國(guó)新發(fā)宮頸癌病例為119,400。

HPV疫苗是世界上最有效的疫苗之一。世衛(wèi)組織建議,到2030年90%的女性在15歲前完成HPV疫苗接種。此外，全球范圍內(nèi)有許多政府對(duì)于男性人群的HPV相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)在不斷提升。截至2022年，已有47個(gè)國(guó)家的男童免疫規(guī)劃引入了HPV疫苗。

根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，HPV疫苗是 2022年中國(guó)乃至全球暢銷(xiāo)的疫苗產(chǎn)品，是世界上商業(yè)化最成功的疫苗之一。目前全球范圍內(nèi)已上市了二價(jià)、四價(jià)、九價(jià)在內(nèi)的3類(lèi)HPV疫苗。

截至最后實(shí)際可行日期，全球有六種獲批準(zhǔn)用于女性的HPV疫苗，包括三種二價(jià)疫苗希瑞適（GSK產(chǎn)）、馨可寧（萬(wàn)泰產(chǎn)）及沃澤惠（沃森產(chǎn)）、兩種四價(jià)疫苗佳達(dá)修（默沙東產(chǎn)）及Cervavac（印度血清研究所產(chǎn)）)及一種九價(jià)疫苗佳達(dá)修9（默沙東產(chǎn)）。截至同日，佳達(dá)修及佳達(dá)修9是全球唯二獲批準(zhǔn)用于男性的HPV疫苗。

2022年，默沙東九價(jià)HPV疫苗在中國(guó)市場(chǎng)的銷(xiāo)售額為15億美元，約占其全球銷(xiāo)售金額的21%。而截至2022年底，國(guó)內(nèi)9-45歲女性HPV疫苗接種率僅為8.3%。伴隨接種意識(shí)的提升及國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗獲批及產(chǎn)能釋放，HPV疫苗市場(chǎng)規(guī)模將進(jìn)一步增長(zhǎng)。沙利文數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì)到2031年，全球HPV疫苗市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到168億美元，2022-2031年的復(fù)合年增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)達(dá)到9.4%。

不過(guò)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈程度亦不一般。如上提到的萬(wàn)泰生物及沃森生物均表示，受九價(jià)HPV疫苗擴(kuò)齡和進(jìn)口數(shù)量大幅增加影響，其二價(jià)HPV疫苗銷(xiāo)售量未達(dá)預(yù)期。 

對(duì)此，一位業(yè)內(nèi)人士向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者分析稱(chēng)，雖然近期默沙東九價(jià)HPV疫苗小年齡組兩劑次的獲批帶來(lái)接種成本的下降確實(shí)將直接沖擊低價(jià)次疫苗市場(chǎng)，但在業(yè)績(jī)影響上并沒(méi)有那么快，而且高價(jià)次HPV疫苗市場(chǎng)和低價(jià)次市場(chǎng)有著明顯差異化的市場(chǎng)群體。前者瞄準(zhǔn)自費(fèi)市場(chǎng)，而低價(jià)次市場(chǎng)則意在政府采購(gòu)，以量換價(jià)。

面對(duì)激烈的競(jìng)爭(zhēng)，國(guó)產(chǎn)企業(yè)也在做一些差異化布局。相較于現(xiàn)已上市的二價(jià)及四價(jià)HPV疫苗，如康樂(lè)衛(wèi)士核心在研產(chǎn)品三價(jià)HPV疫苗增加了HPV58型的覆蓋，該型別在中國(guó)和東亞地區(qū)是宮頸癌病例和重度病變中檢測(cè)到的第三種常見(jiàn)的HPV類(lèi)型，僅次于HPV 16及18型。

目前國(guó)內(nèi)雖有多個(gè)九價(jià)及更高價(jià)次的HPV疫苗在研，但是依據(jù)臨床進(jìn)度及2023年國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，康樂(lè)衛(wèi)士有望在三價(jià)HPV疫苗完成臨床符合上市的基礎(chǔ)上，以九價(jià)HPV疫苗病毒學(xué)終點(diǎn)12月PI（PI12)的保護(hù)效力數(shù)據(jù)提前進(jìn)行上市許可申請(qǐng)。康樂(lè)衛(wèi)士有望躋身國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗研發(fā)上市的第一梯隊(duì)。

此外，康樂(lè)衛(wèi)士、萬(wàn)泰等也皆已布局九價(jià)HPV疫苗男性適應(yīng)癥。其中康樂(lè)衛(wèi)士為首個(gè)在中國(guó)開(kāi)展男性適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)的九價(jià)HPV國(guó)產(chǎn)疫苗，已完成III期保護(hù)效力試驗(yàn)臨床入組。萬(wàn)泰則在一項(xiàng)III期免疫原性試驗(yàn)中納入了部分男性群體。

在生產(chǎn)上，康樂(lè)衛(wèi)士和萬(wàn)泰的HPV疫苗表達(dá)系統(tǒng)都為大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)，相較于默沙東的酵母表達(dá)系統(tǒng)，生產(chǎn)穩(wěn)定成本低，且產(chǎn)能釋放快。這意味著這兩家以大腸桿菌表達(dá)技術(shù)為基礎(chǔ)的HPV疫苗企業(yè)，九價(jià)HPV疫苗一旦上市將直面默沙東的產(chǎn)能缺點(diǎn)，并快速搶占新興市場(chǎng)。

瞄準(zhǔn)國(guó)際市場(chǎng)

從康樂(lè)衛(wèi)士遞交的申請(qǐng)資料中也可以看到，其也在同步瞄準(zhǔn)國(guó)際市場(chǎng)。

相較于其他疫苗，在歐美等成熟市場(chǎng)，HPV疫苗已完成市場(chǎng)教育，公眾接受度較高，接種覆蓋面積也較廣泛，如加拿大、丹麥等國(guó)HPV疫苗在女性及男性中的覆蓋率均已超過(guò)80%。

但在很多發(fā)展中國(guó)家，HPV疫苗接種覆蓋率較低，如印尼等國(guó)女性HPV疫苗覆蓋率僅為7%。沙利文報(bào)告顯示，發(fā)展中國(guó)家市場(chǎng)未來(lái)將成為全球HPV疫苗市場(chǎng)增長(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)力。

實(shí)際上，近年來(lái)國(guó)產(chǎn)疫苗出海一直是熱門(mén)話(huà)題，無(wú)論是出口企業(yè)還是疫苗出口數(shù)量都在不斷攀升，尤其在“一帶一路”共建國(guó)家，梳理可以發(fā)現(xiàn)，目前康泰生物、沃森生物也都在加速布局海外市場(chǎng)。

中國(guó)醫(yī)藥保健品進(jìn)出口商會(huì)會(huì)長(zhǎng)周惠此前在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪(fǎng)時(shí)指出，“一帶一路”共建國(guó)家以新興市場(chǎng)為主，有著龐大的人口基數(shù)和市場(chǎng)容量，公共衛(wèi)生體系較比較脆弱，制藥工業(yè)基礎(chǔ)相對(duì)薄弱，這為醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的合作提供了很多機(jī)會(huì)。

另?yè)?jù)了解，包括印尼在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家已允許在當(dāng)?shù)匾呙缱?cè)中使用中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局、FDA和EMA監(jiān)管的合格臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以加快HPV疫苗的審批過(guò)程。未來(lái)，中國(guó)企業(yè)也將成為發(fā)展中國(guó)家主要的HPV疫苗供應(yīng)來(lái)源。

上述申請(qǐng)資料也提到，康樂(lè)衛(wèi)士已于2023年11月獲批在印尼開(kāi)展九價(jià)HPV疫苗女性III期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)于2025年遞交BLA。印尼作為東盟中最大的經(jīng)濟(jì)體，康樂(lè)衛(wèi)士的意圖明顯，通過(guò)印尼的獲批，將迅速打開(kāi)東盟地區(qū)市場(chǎng)。而萬(wàn)泰生物的二價(jià)HPV疫苗通過(guò)WHO PQ認(rèn)證后，也在2022年相繼獲得摩洛哥、尼泊爾、泰國(guó)、剛果(金)的上市許可。另一國(guó)產(chǎn)HPV疫苗企業(yè)瑞科生物近期與沙特阿拉伯制藥公司SPIMACO簽署了框架協(xié)議。

在2023年12月26日，康樂(lè)衛(wèi)士發(fā)布擬籌劃發(fā)行H股股票并上市的公告中提到， 此次募集資金將用于公司核心產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)及批準(zhǔn)、國(guó)際臨床及本土化生產(chǎn)、國(guó)際市場(chǎng)拓展等，不過(guò)，后續(xù)康樂(lè)衛(wèi)士能否在海外完成深度布局，獲得更多的市場(chǎng)份額，仍將等待市場(chǎng)檢驗(yàn)。

來(lái)源：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道 作者：林昀肖