21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 上海報(bào)道? 2月4日晚間，“泌尿生殖腫瘤第一股” 江蘇亞虹醫(yī)藥科技股份有限公司（688176.SH）發(fā)布公告稱，公司產(chǎn)品APL1202與化療灌注聯(lián)合使用治療化療灌注復(fù)發(fā)的中高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)已完成。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，盡管在部分患者人群中顯示出一定的優(yōu)效趨勢(shì)，但是該研究未達(dá)到主要研究終點(diǎn)，公司決定終止APL-1202與化療灌注聯(lián)合使用在該適應(yīng)癥的進(jìn)一步開發(fā)。

根據(jù)公告，截至2023年12月31日，APL-1202與化療灌注聯(lián)合使用治療化療灌注復(fù)發(fā)的中高危NMIBC的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)累計(jì)投入約12,966.86萬(wàn)元。按照相關(guān)會(huì)計(jì)準(zhǔn)則和公司會(huì)計(jì)政策，上述研發(fā)費(fèi)用發(fā)生時(shí)已計(jì)入相應(yīng)會(huì)計(jì)期間損益。

醫(yī)藥產(chǎn)品具有高科技、高風(fēng)險(xiǎn)、高附加值的特點(diǎn)，藥品的前期研發(fā)以及產(chǎn)品從研制、臨床試驗(yàn)報(bào)批到投產(chǎn)的周期長(zhǎng)，易受到技術(shù)、審批、政策等多方面因素的影響，臨床試驗(yàn)進(jìn)度及結(jié)果、未來(lái)產(chǎn)品市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)形勢(shì)均存在諸多不確定性。

談及此次核心產(chǎn)品對(duì)公司的影響情況時(shí)，亞虹醫(yī)藥創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)、首席執(zhí)行官潘柯博士在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，ACCRUE試驗(yàn)挫折的確對(duì)于公司APL-1202產(chǎn)品上市造成了比較大的延誤，公司針對(duì)這個(gè)情況做了充分的準(zhǔn)備，一方面，在商業(yè)化這塊已經(jīng)開始了建設(shè)，公司已上市產(chǎn)品在去年下半年開始就已經(jīng)初具規(guī)模，而且已經(jīng)產(chǎn)生了一定的現(xiàn)金流，2024年將會(huì)有更大數(shù)量級(jí)的提高；另一方面，公司已經(jīng)有兩款產(chǎn)品已經(jīng)申報(bào)了上市申請(qǐng)或者即將申報(bào)上市，這兩個(gè)產(chǎn)品希望近期內(nèi)能夠順利獲得批準(zhǔn)上市。

“我們接下來(lái)可能會(huì)積極尋找一些合作伙伴，推動(dòng)銷售產(chǎn)品的引進(jìn)，并且利用我們已經(jīng)具備的營(yíng)銷能力，進(jìn)一步擴(kuò)大營(yíng)銷效率，為公司現(xiàn)金流做出更大貢獻(xiàn)。總體來(lái)說，終止APL-1202與化療灌注聯(lián)合使用在該適應(yīng)癥的進(jìn)一步開發(fā)對(duì)公司是有一定的影響，但是影響不是特別大。公司會(huì)積極尋找合作產(chǎn)品，提高我們的現(xiàn)金流儲(chǔ)備能力。”潘柯說。

2月5日，亞虹醫(yī)藥開盤一路走低，最終“20cm”跌停直至收盤，報(bào)收5.2元/股，總市值逾29億元。

核心產(chǎn)品臨床開發(fā)受挫影響多大？

根據(jù)公開信息顯示，APL-1202是一款口服的可逆性MetAP2抑制劑，具有抗血管生成、抗腫瘤活性及調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境的作用。APL-1202抑制MetAP2的活性會(huì)導(dǎo)致腫瘤抑制蛋白p53的激活，并增加細(xì)胞周期相關(guān)蛋白p21的表達(dá)，進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換和細(xì)胞周期進(jìn)程，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，起到抑制血管新生的作用。

另外，APL-1202在腫瘤細(xì)胞中能夠進(jìn)一步激活細(xì)胞凋亡蛋白，以及抑制抗凋亡蛋白水平，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。APL-1202在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中同時(shí)誘導(dǎo)癌細(xì)胞ICD（免疫原性細(xì)胞死亡）通路，從而調(diào)節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境，跟抗腫瘤免疫藥物聯(lián)用可協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤免疫作用。

若數(shù)據(jù)亮眼，APL-1202有望成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的口服靶向藥物。根據(jù)西南證券分析指出，APL-1202的峰值銷售額有望達(dá)25億元。而這也是基于，非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌復(fù)發(fā)率高，目前仍無(wú)靶向藥物獲批上市。

膀胱癌是一種在膀胱組織中起源于尿路上皮的惡性腫瘤，由不受控制的膀胱內(nèi)壁細(xì)胞異常增長(zhǎng)造成，是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)腫瘤是否浸潤(rùn)膀胱肌層，膀胱癌可分為非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)和肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(MIBC)。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，2020年全球新增膀胱癌病例57.3萬(wàn)人，死亡21.3萬(wàn)人，發(fā)病率在全世界惡性腫瘤發(fā)病率中排名第10位。另?yè)?jù)中國(guó)國(guó)家癌癥中心2022年2月發(fā)布的全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，膀胱癌發(fā)病率居全身惡性腫瘤第7位，其中在男性腫瘤中位居第6位。據(jù)弗若斯特沙利文的預(yù)測(cè)，2020年全國(guó)膀胱癌新發(fā)人數(shù)達(dá)到8.6萬(wàn)人，到2030年將增加到11.8萬(wàn)人。由于膀胱癌患者生存周期可長(zhǎng)達(dá)7.5年，由此推算2020年全球存量膀胱癌患者接近430萬(wàn)，中國(guó)膀胱癌存量患者接近65萬(wàn)，膀胱癌的患者人數(shù)眾多。其中，非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者占比達(dá)75%，患者人數(shù)較多。

此次APL-1202聯(lián)合化療試驗(yàn)的未達(dá)主要終點(diǎn)，會(huì)給亞虹醫(yī)藥后續(xù)管線價(jià)值及該產(chǎn)品上市后的市場(chǎng)份額產(chǎn)生多大的影響？潘柯認(rèn)為，ACCRUE試驗(yàn)挫折對(duì)亞虹醫(yī)藥未來(lái)在膀胱癌領(lǐng)域的市場(chǎng)占有率和市場(chǎng)規(guī)模的影響不大。一方面，根據(jù)現(xiàn)在得到的臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，APL—1202和化療灌注聯(lián)用不是一個(gè)好的選擇，但是1202單藥治療或者跟免疫治療還是有比較好的潛力，針對(duì)于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)來(lái)說，主要的患者是化療灌注作為一線藥物，后續(xù)公司可能會(huì)考慮是否通過和免疫化療藥物聯(lián)用，換種方式滿足這些患者的治療需求。

另一方面，根據(jù)ANTICIPATE的研究，APL—1202與免疫藥物聯(lián)用，與化療灌注相比較，在治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌方面有令人驚喜的療效提高。肌層浸潤(rùn)性膀胱癌正好是腫瘤浸潤(rùn)到肌層，它是基于非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌和晚期的轉(zhuǎn)移性膀胱癌這樣一個(gè)中間地段，公司在這個(gè)患者人群上面看到比較好的治療效果，擴(kuò)大了市場(chǎng)想像的空間。

“除了我們?cè)诜羌咏?rùn)性膀胱癌原有的布局以外，我們也希望通過這個(gè)研究，將來(lái)可以提供進(jìn)入到三期臨床治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的依據(jù)。此外，如果APL-1202和PD-1聯(lián)用可以進(jìn)入到轉(zhuǎn)移性的晚期尿路上皮癌或者膀胱癌，這樣1202這個(gè)產(chǎn)品可以覆蓋早期、中期或者肌層浸潤(rùn)到最后晚期膀胱癌的患者人群。”潘柯說。

確保現(xiàn)金流才能度過寒冬

在公告核心產(chǎn)品終止臨床試驗(yàn)前不久，亞虹醫(yī)藥剛披露了2023年業(yè)績(jī)預(yù)告。

亞虹醫(yī)藥披露，經(jīng)財(cái)務(wù)部門初步測(cè)算，預(yù)計(jì)公司2023年度實(shí)現(xiàn)歸母凈利潤(rùn)虧損4.43億元到3.71億元，與上年同期相比，凈利潤(rùn)減少1.24億元到1.96億元；預(yù)計(jì)2023年度營(yíng)業(yè)收入約1,279.06萬(wàn)元到1,526.62萬(wàn)元，比上年同期增加1,276.45萬(wàn)元到1,524.01萬(wàn)元；預(yù)計(jì)2023年度研發(fā)費(fèi)用約3.37億元到4.02億元，比上年同期增加9,280.28萬(wàn)元到15,797.00萬(wàn)元。

而在2022年，亞虹醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)歸屬于母公司所有者的凈利潤(rùn)虧損2.46億元。2022年度公司營(yíng)業(yè)收入為2.61萬(wàn)元。2022年度公司研發(fā)費(fèi)用為24,389.41萬(wàn)元。另外，2023年上半年，亞虹醫(yī)藥方面表示，公司正在積極擴(kuò)充商業(yè)化團(tuán)隊(duì)及其相關(guān)支持團(tuán)隊(duì)，以加快商業(yè)化進(jìn)程。通過核心藥物的商業(yè)化落地，提升管線之間的協(xié)同效應(yīng)，提高用戶粘合度和品牌效應(yīng)，降低商業(yè)化運(yùn)營(yíng)成本。至2023年底公司計(jì)劃拓展到近200人的銷售團(tuán)隊(duì)，為公司核心戰(zhàn)略產(chǎn)品的商業(yè)化落地做好準(zhǔn)備。

從亞虹醫(yī)藥的市場(chǎng)表現(xiàn)來(lái)看，未來(lái)幾年將存在持續(xù)大規(guī)模的商業(yè)化投入、研發(fā)投入，且研發(fā)費(fèi)用將持續(xù)處于較高水平，未盈利狀態(tài)預(yù)計(jì)持續(xù)存在且累計(jì)未彌補(bǔ)虧損可能短期內(nèi)繼續(xù)擴(kuò)大。

有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，Biotech公司在有限的現(xiàn)金流下加強(qiáng)研發(fā)投入，市場(chǎng)給公司的估值是非常關(guān)鍵的。不斷加強(qiáng)研發(fā)投入的前提是必須有足夠的后續(xù)商業(yè)化運(yùn)營(yíng)支撐。

通常，公司上市的時(shí)候會(huì)被要求有多條管線，市場(chǎng)認(rèn)為不能把所有雞蛋放在一個(gè)籃子里。然而，不少小體量的Biotech公司很難擁有七八個(gè)管線。如此，想要在商業(yè)化中獲得成功，合理的商業(yè)化策略是關(guān)鍵，而在資本“寒冬”下，如何平衡研發(fā)布局和現(xiàn)金流也是Biotech企業(yè)需要考慮的重點(diǎn)命題。

“結(jié)合我們對(duì)國(guó)內(nèi)外Biotech企業(yè)的觀察，我們建議未盈利Biotech企業(yè)在當(dāng)前的艱難情況下，冷靜思考并重新規(guī)劃自己的戰(zhàn)略定位。在過去整個(gè)行業(yè)向好的情況下，國(guó)內(nèi)大部分的Biotech企業(yè)都將目標(biāo)設(shè)定為未來(lái)發(fā)展成Biopharma公司，甚至在仍無(wú)成熟管線產(chǎn)品的情況下開始大規(guī)模買地建廠。但其實(shí)從研發(fā)到把藥一粒一粒地生產(chǎn)出來(lái)，對(duì)于多數(shù)由科學(xué)家創(chuàng)始并以研發(fā)人員為主體的Biotech公司來(lái)說，無(wú)異于需要基因重塑，成功率是非常低的。”上述分析師建議，在新的形勢(shì)下，重新思考并把自己定義為優(yōu)勢(shì)細(xì)分領(lǐng)域的Biotech公司，在適當(dāng)?shù)难邪l(fā)階段后就將后續(xù)的研發(fā)或商業(yè)化運(yùn)營(yíng)權(quán)轉(zhuǎn)移給下游企業(yè)或大型藥企，只賺自己擅長(zhǎng)的這一環(huán)節(jié)的錢，并在這樣的戰(zhàn)略定位下，考慮部分非核心管線的License–out、出售非核心資產(chǎn)和部分房產(chǎn)、控制低效成本以支持少數(shù)核心研發(fā)管線、確保現(xiàn)金流，從而度過寒冬。

“只有在這樣的情況下，Biotech企業(yè)才能通過自己的從研發(fā)、運(yùn)營(yíng)到財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)的一系列改善，來(lái)說服一級(jí)和二級(jí)市場(chǎng)，最終迎來(lái)企業(yè)自身和整個(gè)行業(yè)的良性發(fā)展。”該分析師強(qiáng)調(diào)。