據(jù)生物醫(yī)藥行業(yè)媒體STAT 2月17日報道，一項測試GLP-1類藥物利拉魯肽對抗阿片類藥物成癮的小型隨機對照試驗顯示：使用利拉魯肽的患者對阿片類藥物的渴望減少了30%，即使是在最低的利拉魯肽劑量下，這種效果也很明顯。相關(guān)研究結(jié)果于當(dāng)日在美國科學(xué)促進會（American Association for the Advancement of Science，AAAS）的會議上披露。

利拉魯肽是丹麥跨國藥企諾和諾德（NVO.US）研發(fā)的第一代胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA），共有兩款產(chǎn)品：用于糖尿病治療的Victoza（2011年進入中國市場，商品名為“諾和力”）和更高劑量、用于減重的Saxenda。

GLP-1類藥物模仿腸道激素GLP-1的作用，能夠促進胰島素釋放，抑制胰高血糖素的分泌，并減少食欲及食物攝入，進而有助于控制血糖水平和降低體重。

此前有研究顯示，GLP-1RA對酒精成癮等其他成癮性疾病，以及抑郁癥、焦慮癥等精神疾病有緩解作用，但其作用機制尚未被厘清。近年來，一些科學(xué)家正在探索GLP-1RA與精神疾病相關(guān)的具體機制，提出了一些假說。

阿片類藥物成癮潛在療法？

前述研究共納入20名阿片類藥物使用障礙患者，其中10人在19天內(nèi)使用利拉魯肽，劑量逐步增加，另外10人使用安慰劑。結(jié)果顯示，在已經(jīng)服用丁丙諾啡以治療阿片類藥物成癮的患者中，使用利拉魯肽的患者比服用安慰劑的患者更可能報告對阿片類藥物的零渴望。從研究的第十天開始，由于利拉魯肽劑量的增加，效果具有統(tǒng)計學(xué)意義。

安全性方面，兩組患者表現(xiàn)出的副作用在大多數(shù)情況下沒有差異，表明GLP-1藥物對阿片類藥物成癮患者來說是安全的。但使用利拉魯肽的患者胃腸道不適發(fā)生率是使用安慰劑患者的兩倍，這是導(dǎo)致患者退出試驗的主要原因，只有9名患者完成了為期三周的試驗。

美國賓夕法尼亞州立大學(xué)（The Pennsylvania State University）臨床心理學(xué)家、該試驗的主要研究者之一斯科特·邦斯（Scott Bunce）提出，利拉魯肽和丁丙諾啡聯(lián)用可以緩解一些安全性問題，保持低劑量使用利拉魯肽或許也可以減輕副作用。

該研究在美國卡隆治療中心（The Caron Treatment Center）進行，受到美國國家藥物濫用研究所和利拉魯肽開發(fā)商諾和諾德的資助。兩位研究者——邦斯和賓夕法尼亞州立大學(xué)赫爾希醫(yī)學(xué)院（Penn State College of Medicine in Hershey）的行為神經(jīng)科學(xué)家帕特里夏·“蘇”·格里格森（Patricia “Sue” Grigson）認(rèn)為：GLP-1可能是現(xiàn)有藥物成癮療法的潛在替代品或輔助手段。

美國是阿片類藥物使用大國。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)三種治療阿片類藥物成癮的藥物，分別為美沙酮、丁丙諾啡和納曲酮。但美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）和美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）最近發(fā)表的一項研究估計，只有20%的患者使用了這些藥物。

美國賓夕法尼亞大學(xué)（University of Pennsylvania）神經(jīng)藥理學(xué)家希思·施密特（Heath Schmidt）認(rèn)為，應(yīng)非常謹(jǐn)慎地解釋這些初步結(jié)果。因為這項試驗樣本量小、參與者多樣性有限、試驗時間相對較短。此外，治療機構(gòu)中招募的患者可能不具備代表性，因為他們更可能復(fù)發(fā)，且治療積極性可能更高。

高患者退出率是這項研究最大的局限，這限制了對結(jié)果的解釋，而且突出了使用GLP-1治療藥物成癮的潛在障礙。美國華盛頓大學(xué)成癮精神病學(xué)家安德魯·薩克森（Andrew Saxon）表示：“藥物成癮患者對戒斷感到非常焦慮和恐懼，惡心是最早的戒斷癥狀之一。”

不過，美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill UNC）的心理學(xué)家克里斯蒂安·亨德肖特（Christian Hendershot）認(rèn)為，這些數(shù)據(jù)可以作為概念驗證，并成為更大規(guī)模試驗的墊腳石，“在許多情況下，對阿片類藥物的渴望可以預(yù)測復(fù)發(fā)。下一個問題是，像利拉魯肽這樣的藥物能否抑制自然環(huán)境中的（對阿片類藥物的）渴望和（藥物成癮）復(fù)發(fā)。”

格里格森和邦斯也強調(diào)其研究結(jié)果的初步性和后續(xù)研究的必要性。他們計劃在美國的三個門診地點對200名使用美沙酮或丁丙諾啡的患者實施隨機對照試驗，其中一半接受司美格魯肽治療，另一半接受安慰劑治療。

司美格魯肽是諾和諾德的第二代GLP-1RA，共有三款產(chǎn)品：用于治療2型糖尿病的降糖針Ozempic、用于減重的針劑Wegovy和用于2型糖尿病并正在拓展減重適應(yīng)證的口服片Rybelsus。

作用機制尚待探索

此前有對嚙齒動物和非人靈長類動物的研究表明，GLP-1RA使酒精和藥物的攝入量減少，相似的作用也在初步人體臨床試驗中有據(jù)可考。2021年發(fā)表于《英國藥理學(xué)雜志》（British Journal of Pharmacology）的一篇綜述文章討論了可能的作用機制：在已發(fā)表的報告中，大部分研究者認(rèn)為GLP-1RA通過降低獎勵/強化作用來減少對酒精和藥物的攝入。

據(jù)其介紹，一些科學(xué)家利用特定組織中缺乏GLP-1受體的基因工程小鼠或光遺傳學(xué)刺激等技術(shù)識別介紹大鼠和小鼠酒精攝入量減少的神經(jīng)元或大腦區(qū)域，發(fā)現(xiàn)GLP-1受體似乎在多個層面上調(diào)節(jié)參與獎勵和成癮的大腦回路。

另有科學(xué)家提出，使用GLP-1RA后的酒精和藥物使用減少可能是一種非特異性作用。GLP-1系統(tǒng)調(diào)節(jié)食物和液體攝入，科學(xué)家們觀察到，GLP-1RA減少的食物消耗量與減少的酒精攝入量相當(dāng)。食物、酒精、藥物攝入量減少可能都與惡心和全身不適有關(guān)。

此前亦有多項研究表明，GLP-1RA或有助于緩解抑郁癥、焦慮癥等精神疾病。2023年8月，北京醫(yī)院國家老年醫(yī)學(xué)中心郭立新教授和潘琦教授團隊的一項薈萃分析從10個數(shù)據(jù)庫中檢索5項隨機對照試驗和1項前瞻性隊列研究，共包括2071名參與者，結(jié)果顯示接受GLP-1RA治療的成年人抑郁評分顯著降低，研究人員認(rèn)為這表明GLP-1RA可能是緩解抑郁癥的潛在療法。

現(xiàn)有研究報告的GLP-1RA益處還包括改善認(rèn)知功能，改善阿爾茲海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病等。一些研究正在探索GLP-1RA的作用機制及其在大腦中的活性，以進一步揭示其與精神疾病之間的關(guān)系。提出的假說包括：GLP-1RA作用于大腦齒狀回區(qū)域（位于通往海馬體的門戶，對學(xué)習(xí)和記憶功能至關(guān)重要）；新陳代謝健康改善精神健康；體重降低減輕相關(guān)精神疾病癥狀；GLP-1可以減輕大腦炎癥并保護神經(jīng)元。

值得注意的是，多項研究指出，目前GLP-1RA的精神疾病益處研究仍處于早期階段，整體數(shù)量較少，相關(guān)的作用機制假說也尚未被充分論證，仍需進行更大規(guī)模的試驗和進一步的基礎(chǔ)研究。

文章來源：澎湃新聞

作者：曹年潤