當(dāng)?shù)貢r間2024年2月16日，美國生物技術(shù)公司Iovance Biotherapeutics（IOVA.US）宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已加速批準(zhǔn)Lifileucel（商品名：AMTAGVI）上市，用于治療接受過抗PD-1/PD-L1治療后病情仍進展的晚期黑色素瘤患者。它是全球首款獲FDA批準(zhǔn)上市的腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor Infiltrating Lymphocytes，TIL）療法，也是全球首個獲批用于實體腫瘤治療的T細胞療法。

TIL是一種從腫瘤患者自身病灶中找解藥的T細胞免疫療法。2月18日，國家杰青、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大內(nèi)科主任王紅霞教授在接受澎湃科技采訪時解釋：“免疫系統(tǒng)動員免疫細胞進入腫瘤組織，跟腫瘤細胞匯合并殺傷它們。但在腫瘤發(fā)生和發(fā)展過程中，免疫細胞和腫瘤細胞間會發(fā)生交互作用，免疫細胞會被腫瘤細胞逐漸改造。此時免疫細胞雖然進入了腫瘤組織，但功能失調(diào)。TIL療法提取腫瘤組織中的免疫細胞，在體外擴增、激活，恢復(fù)其殺傷腫瘤功能，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，使其正常發(fā)揮殺傷腫瘤效果。”

2月20日，上海君賽生物科技有限公司（以下簡稱“君賽生物”）創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官兼首席技術(shù)官金華君博士向澎湃科技表示：“晚期實體腫瘤治療難度高，存在巨大的未被滿足的臨床需求。和CAR-T細胞治療血液腫瘤一樣，TIL細胞治療實體瘤單次給藥，長期有效，給部分晚期患者帶來治愈性希望，部分患者能實現(xiàn)長期帶瘤生存，改變實體瘤治療的傳統(tǒng)用藥模式。”

Lifileucel歷經(jīng)36年才成功上市，審批之路幾經(jīng)波折。金華君說：“TIL療法沒有固定靶點，打破藥物開發(fā)強調(diào)靶點的傳統(tǒng)思維，對監(jiān)管部門的藥物審批構(gòu)成嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。此次成功獲批證明個性化的TIL療法的藥物監(jiān)管與審批之路已被打通與認可，將有力鼓舞國內(nèi)TIL細胞藥物開發(fā)的信心，大大促進國內(nèi)TIL產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。”

為晚期黑素色瘤治療提供新選擇

黑色素瘤是由黑色素細胞惡變形成的惡性腫瘤，可以發(fā)生于全身皮膚，也可以發(fā)生于眼、耳、消化道、軟腦膜、口腔及外陰黏膜部位。中國人群中常見發(fā)病部位為肢端，即手掌、足底等部位。約60%的黑色素瘤一出現(xiàn)即為惡性腫瘤。

據(jù)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院黑色素瘤中心在2022年11月18日發(fā)表的一篇文章，大部分早期黑色素瘤可以通過手術(shù)治愈，其系統(tǒng)性藥物治療主要包括靶向治療、免疫治療和傳統(tǒng)的細胞毒藥物化療三大類，治療手段還包括放射治療等。很多晚期黑色素瘤患者因耐藥等問題而面臨無藥可救的困境。

Lifileucel針對的正是這類人群。據(jù)Iovance公告，此次加速批準(zhǔn)是基于一項2期臨床試驗結(jié)果，入組患者均為已接受過PD-1等免疫治療但病情仍進展的晚期黑色素瘤患者。該研究共分為4個隊列，不同隊列患者以不同方式接受TIL治療。

主要療效分析集來自隊列4的73名患者，他們在批準(zhǔn)的生產(chǎn)工廠接受了推薦劑量的Lifileucel，31.5%的患者達到客觀緩解（腫瘤縮小30%及以上），其中有3人完全緩解，20人部分緩解；43.5%的緩解持續(xù)時間大于12個月。

來自隊列4和隊列2的153名患者的匯總分析顯示：31.4%的患者達到客觀緩解，其中有8人完全緩解，40人部分緩解；54.2%的緩解持續(xù)時間大于12個月。

“31.5%的數(shù)據(jù)看似平淡無奇。但對于PD-1抗體耐藥的晚期惡性黑色素瘤患者，已實屬不易，是巨大進步。”金華君向澎湃科技表示，“據(jù)Iovance公司在2023年SITC大會（癌癥免疫療法協(xié)會）公布的數(shù)據(jù)，140個晚期黑色素瘤患者中，111人實現(xiàn)腫瘤縮小，即TIL療法使79.3%的患者的腫瘤有不同程度縮小，且治療后效果持續(xù)時間長。入組的153例患者是貨真價實的晚期黑色素瘤患者，72例已發(fā)生肝和/或腦轉(zhuǎn)移，109例（71.2%）的轉(zhuǎn)移超過3處，且患者中位病灶大小達101mm，中位治療線數(shù)為3，包括靶向、免疫、化療等。”

他認為，Lifileucel在完成2期臨床試驗后就成功獲批上市，且2期臨床試驗僅采用單臂臨床試驗設(shè)計，沒有設(shè)置對照組，核心原因在于該適應(yīng)證迫切的臨床需求與該產(chǎn)品優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)。據(jù)統(tǒng)計，美國每年約有8000人死于黑色素瘤，但此前FDA沒有批準(zhǔn)的治療方案。

“TIL細胞已有很長的歷史，但技術(shù)上存在如何擴增提取出來的細胞數(shù)量并保證其活性的局限，一直沒有在臨床上廣泛應(yīng)用。臨床上看到了成功的案例，但缺乏大樣本的臨床研究證明這種模式的有效性。”王紅霞說，“此次支持Lifileucel獲批的臨床證據(jù)是一項相對系統(tǒng)性、具有前瞻性的隊列研究，數(shù)據(jù)相當(dāng)不錯，至少在一部分患者身上看到了臨床有效性。另一方面，入組的患者都是已經(jīng)接受過一線以上全身治療的晚期黑色素瘤患者，TIL能夠?qū)ζ洚a(chǎn)生臨床控制的效果，為他們提供了一種新的治療方案，可能也是支持其獲批的重要原因。”

“以后還可以做進一步的大樣本臨床研究，例如是否可以把TIL療法和現(xiàn)有的免疫治療、靶向治療等聯(lián)用，進一步提高療效。”她說。

Iovance正有此計劃，已就Lifileucel的3期注冊試驗設(shè)計方案與FDA達成一致，該試驗將Lifileucel與K藥（帕博利珠單抗，中文商品名“可瑞達”，英文名Keytruda）聯(lián)合用于一線晚期黑色素瘤，或?qū)Q定Lifileucel是否能全面獲批。

安全性高，但一針370萬元

近年來，國內(nèi)外研發(fā)熱度較高的免疫細胞療法包括CAR-T、CAR-NK、TCR-T和TIL。金華君介紹，與CAR-T、TCR-T等細胞療法相比，TIL療法具有實體瘤治療優(yōu)勢。TIL細胞是一群源自腫瘤組織的淋巴細胞群體，其中蘊含高比例的腫瘤特異性T細胞，天然具有識別與殺傷腫瘤細胞的能力，且與人工基因改造的CAR-T、TCR-T細胞不同，TIL細胞的識別與殺傷更加溫和，幾乎沒有細胞因子風(fēng)暴等嚴(yán)重免疫不良反應(yīng)風(fēng)險。

此外，TIL細胞識別靶點廣，它可以識別不同的腫瘤抗原，覆蓋高度異質(zhì)性的實體瘤細胞群體，而CAR-T、TCR-T通常只能識別某一腫瘤抗原，殺傷該抗原陽性的腫瘤細胞；相比來源于外周血的CAR-T、TCR-T，來源于腫瘤組織的TIL細胞快速定位到腫瘤組織并在腫瘤內(nèi)部“定居”的能力（專業(yè)術(shù)語為“歸巢能力”）更強；此外，TIL細胞中富含經(jīng)腫瘤抗原致敏的記憶T細胞，可在體內(nèi)更長久的發(fā)揮抗腫瘤作用。

金華君認為，TIL在實體瘤領(lǐng)域前景廣闊，“除黑色素瘤外，TIL療法已經(jīng)在多種類型實體瘤上展現(xiàn)良好的臨床療效，包括肺癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、頭頸部鱗癌、乳腺癌、膽管細胞癌等。”

但Lifileucel在臨床應(yīng)用的過程中并非完全沒有安全風(fēng)險。據(jù)金華君介紹，在接受Lifileucel治療前，患者需接受高強度的非清髓性清淋預(yù)處理，為隨后輸注TIL細胞創(chuàng)造更優(yōu)的環(huán)境；細胞輸注后，患者還需反復(fù)注射大劑量IL-2（白介素-2），直至患者不可耐受，以維持TIL細胞的體內(nèi)增殖。

“這些額外措施可能帶來嚴(yán)重的不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可致死。因此FDA在Lifileucel的商品標(biāo)簽上添加黑框警告，提示不良反應(yīng)。”金華君說，“開發(fā)替代策略，降低預(yù)處理強度、減少甚至省略IL-2注射，已成為提高TIL療法臨床安全性，擴大適用人群范圍的重要研究方向。”

Lifileucel定價51.5萬美元（折合人民幣約370萬元），高于目前已上市的所有CAR-T細胞療法，對大部分患者來說不可負擔(dān)。金華君告訴澎湃科技，其昂貴的價格主要源于生產(chǎn)成本高昂、技術(shù)難度高，“TIL是一種高度個性化的細胞療法，每個患者的TIL細胞需要單獨制備，單獨進行質(zhì)量控制，相當(dāng)于給每個患者安排一條獨立‘生產(chǎn)線’，其中涉及復(fù)雜的生產(chǎn)工藝流程，必須有高標(biāo)準(zhǔn)的凈化生產(chǎn)車間儀器設(shè)備與物料，以及專業(yè)的技術(shù)人才等。滿足臨床需求的TIL細胞數(shù)量龐大，且其生產(chǎn)過程還額外需要數(shù)量龐大、多人份、來自不同健康人供體的外周血單個核細胞作為滋養(yǎng)細胞，故價格不菲。”

按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）生產(chǎn)TIL產(chǎn)品技術(shù)難度高。“需使用標(biāo)準(zhǔn)的制備流程，從千差萬別的生產(chǎn)原料（患者新鮮腫瘤組織）中，培養(yǎng)出符合統(tǒng)一放行標(biāo)準(zhǔn)的TIL細胞；腫瘤組織成分復(fù)雜，要從中準(zhǔn)確選出具有抗腫瘤作用的TIL細胞克隆，盡可能淘汰沒有腫瘤識別能力的細胞克隆，剔除起反向作用的免疫細胞與腫瘤細胞。”金華君介紹。

對于370萬元的天價，王紅霞表示：“這是美國生物技術(shù)公司的產(chǎn)品，中國要通過自己的研究，做出中國患者買得起的藥物。”

國內(nèi)TIL療法進展

據(jù)不完全統(tǒng)計，國內(nèi)已有10余家企業(yè)布局TIL療法，包括君賽生物、沙礫生物、智瓴生物、天科雅、藍馬生物、百吉生物、華賽伯曼等。截至目前，國內(nèi)已有9款TIL細胞療法獲批臨床。金華君介紹，國內(nèi)首款TIL療法預(yù)計最快于2026年獲批上市。

在金華君來看，國內(nèi)TIL藥企在制備工藝、臨床方案、基因修飾策略等方面做了大量積極探索，以提升TIL療法的安全性、有效性與可及性，尤其是針對Iovance尚未突破的腫瘤類型。

百吉生物、華賽伯曼等多家公司嘗試降低預(yù)處理強度與IL-2注射劑量。君賽生物已成功研制全球首款無需清淋、無需IL-2注射的TIL細胞療法GC101，采用獨特的TIL細胞體外制備工藝，增強TIL細胞的活性與體內(nèi)適應(yīng)能力。在細胞回輸前，只需低強度的化療預(yù)處理；細胞回輸后，無需注射任何劑量的IL-2，患者可在普通病房里接受治療。

為降低成本，國內(nèi)TIL公司采用多種技術(shù)路線調(diào)整體外制備工藝，包括省略滋養(yǎng)細胞、縮短TIL細胞的培養(yǎng)時間等。“調(diào)整后的生產(chǎn)工藝能否獲得足夠多的腫瘤特異性T細胞，保證臨床療效，尚需更多臨床數(shù)據(jù)驗證。”金華君說。

臨床方案優(yōu)化也是一種重要途徑。金華君舉例，除51.5萬美元藥品費用之外，Lifileucel需額外的IL-2藥品注射，預(yù)計每人3-5萬美元；3周左右的ICU住院護理費，人均約35-40萬美元，“經(jīng)過一系列優(yōu)化，國內(nèi)TIL療法可將成本降低約90%。”

為提高TIL療法對其它瘤種的臨床療效，國內(nèi)一些企業(yè)正積極布局下一代基因修飾TIL。例如，沙礫生物已布局表達膜結(jié)合細胞因子的基因編輯型TIL產(chǎn)品，臨床前研究表明其療效明顯優(yōu)于未經(jīng)基因編輯的天然TIL細胞。君賽生物全球首創(chuàng)非病毒載體基因修飾TIL，使TIL細胞穩(wěn)定表達膜結(jié)合型、可自發(fā)聚集的細胞因子，大幅提高TIL細胞的體內(nèi)存續(xù)能力與重塑腫瘤微環(huán)境能力，已在多線治療失敗的卵巢癌、宮頸癌等患者上看到優(yōu)異的臨床療效。同時，非病毒載體系統(tǒng)可大幅降低常規(guī)病毒載體的高昂費用。

文章來源：澎湃新聞

作者：曹年潤