6月6日，禮來在歐洲肝病學(xué)會（EASL）年會上公布了GLP-1產(chǎn)品替爾泊肽（tirzepatide）用以治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）患者的II期臨床試驗積極結(jié)果。或受此消息影響，禮來次日股價大漲12.7%，市值突破8000億美元。

緊接著，令行業(yè)期待已久的阿爾茨海默病抗體療法donanemab（多奈單抗）上市申請討論會，在6月10日如期開展，且討論結(jié)果超出預(yù)期。11：0，F(xiàn)DA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會（PCNS）全票通過支持禮來donanemab的有效性，且一致認(rèn)為其益處大于風(fēng)險。截至美東時間6月10日，禮來股價再次大漲15%，目前市值達(dá)8221億美元。

值得一提的是，近3年禮來共有7次股價單日波動大于5%，其中3次與donanemab藥有關(guān)，一次是II期結(jié)果公布，一次是競對Aduhelm獲批，最后一次則是6月10日；還有2次與重磅減肥藥Tirzepatide有關(guān)。

以禮來的體量，要出現(xiàn)市值上的劇烈變化實(shí)為不易；且在全球藥企都在為免疫療法、腫瘤賽道打的“頭破血流”之際，禮來卻憑借AD和減肥殺出重圍，且在這兩個賽道里都沒能掌握先發(fā)優(yōu)勢，其成功之道值得深思。

需要指出的是，一方面，縱覽禮來的發(fā)展史，其早期開拓歷程和美國醫(yī)藥發(fā)展史高度同頻；另一方面，其發(fā)展策略又迥異于其他規(guī)模相當(dāng)?shù)目鐕扑幘揞^，這種迥異既體現(xiàn)在其逆主流而行的發(fā)展戰(zhàn)略，也體現(xiàn)在其基于市場痛點(diǎn)的獨(dú)到選品眼光。這兩條線索相互交織，共同塑造了現(xiàn)在的禮來。

緊跟歷史風(fēng)口，雙擊社會痛點(diǎn)+市場痛點(diǎn)

禮來恰好誕生于美國化學(xué)制藥史、甚至美國歷史的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

在約200年的時間內(nèi)，對于定居北美海岸的歐洲移民而言，尚不存在藥品工業(yè)概念，也無藥品規(guī)模化生產(chǎn)的土壤，治療需求大多仰賴進(jìn)口和民間的混合藥品。北美藥品生產(chǎn)工業(yè)的萌芽來自美國獨(dú)立戰(zhàn)爭，普通藥劑師的配藥無法再滿足軍隊的需要，于是，賓西法尼亞的卡萊爾建立了實(shí)驗室和倉庫，以向軍隊供應(yīng)藥物。賓州也由此成為美國藥學(xué)的搖籃：賓州第一家醫(yī)院——賓西法尼亞醫(yī)院建立于1751年，第一個醫(yī)院藥學(xué)建立于1752年，第一個藥學(xué)院校賓州藥科學(xué)大學(xué)建立于1821年，也成為第一個藥物生產(chǎn)中心。

在此期間，美國專利藥（此“美國專利藥”并非現(xiàn)代意義上的，而是指這些藥生產(chǎn)者保持原料為秘密，并且夸大療效）工業(yè)的前身持續(xù)發(fā)展，由于專業(yè)醫(yī)生缺乏、醫(yī)患關(guān)系微妙；加之廣告業(yè)的快速崛起，給這類“專利配方”制品提供了廣闊的市場。不過，由于許多藥品生產(chǎn)商用個人證明作為藥品有效性的依據(jù)，所以其中騙局重重。

1861年，美國南北戰(zhàn)爭爆發(fā)，同時作為藥劑師和軍人的禮來上校（即科隆納爾Eli Lilly）目睹了兵營的慘狀：由于庸醫(yī)和假冒偽劣藥品的泛濫成災(zāi)，他親手組建的156人的炮兵連，還沒有戰(zhàn)斗就因疾病死去30人。禮來上校對戰(zhàn)時經(jīng)歷耿耿于懷，退伍后的他決定開一家藥店，且是一家能榮獲藥劑師認(rèn)可、僅有藥劑公司才能生產(chǎn)的高品質(zhì)藥物的藥店，與魚龍混雜的“專利配方”江湖劃清界限。

1876年，禮來上校在印第安納波利斯市創(chuàng)立了禮來公司。作為一個家族公司，禮來將軍只有1400美元和自己、兒子Josiah及一個裝瓶工共3位員工，但禮來上校信念堅定，對公司的管理嚴(yán)格，旨在立身正，確保自己的公司永遠(yuǎn)不會跟市場上唯利是圖的制品作坊同流合污。禮來的文化價值觀在創(chuàng)立初期已初見雛形。

很難說禮來公司的誕生是一次偶然。南北戰(zhàn)爭前后，美國涌現(xiàn)出了一批與創(chuàng)始人同名的制藥企業(yè)。Frederick Stearns和E.R.Squibb & Sons（施貴寶）在戰(zhàn)爭之前就已經(jīng)建立，并成為北軍藥品的主要提供者。與此同時，藥劑師John Wyeth、William Warner、Louis Dohme和醫(yī)生Walter Abbott、William E. Upjohn紛紛建立藥品生產(chǎn)公司，無一不是以創(chuàng)始者的名字命名。

美國醫(yī)藥生產(chǎn)工業(yè)正逐漸塑形，醫(yī)藥生產(chǎn)從鄉(xiāng)村小工業(yè)向有組織的大工業(yè)過渡的時機(jī)已經(jīng)成熟。正在形成的工業(yè)和正在形成的職業(yè)自然而然聯(lián)系到了一起，他們對于質(zhì)量和拓展市場的需要都萬分急切，助推如禮來一類公司誕生。

總體而言，以下因素使美國醫(yī)藥生產(chǎn)工業(yè)得以產(chǎn)生：（1）市場對于純凈和標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品的迫切需求；（2）伊利運(yùn)河及多條鐵路的誕生，讓醫(yī)藥原材料和最終產(chǎn)品的分配系統(tǒng)得以完善；（3）人口的大量增長和生活質(zhì)量提高，公眾對健康的要求也在不斷提高。而1852年美國藥劑師協(xié)會的（the American Pharmacists Association，APha）正式建立，促成以上因素各得其位。

禮來開始了流動提取物和漿汁的生產(chǎn)。不過，禮來早期的藥物主要是治療瘧疾的奎寧。因為彼時衛(wèi)生條件不佳，瘧疾肆意，又因禮來藥品質(zhì)量高，生產(chǎn)方法科學(xué)，其業(yè)績在成立初期就呈爆炸式增長，贏得了很高的聲譽(yù)。解決公共衛(wèi)生中最為迫切且困擾患者的問題，成為了禮來研發(fā)投入的方向。此后，禮來又推出了治療梅毒及某些類型風(fēng)濕病和皮膚病的產(chǎn)品。1880年，銷售額直接翻了11倍，達(dá)到4.8萬美元。

19世紀(jì)末到20世紀(jì)初，美國藥品生產(chǎn)工業(yè)主要由小的和區(qū)域性的公司組成，僅僅很少的企業(yè)，比如施貴寶和禮來，有布局全國的規(guī)劃，相較于其他醫(yī)藥企業(yè)而言，這兩家企業(yè)偏重于生產(chǎn)而非研發(fā)（這與禮來在后期的布局截然不同）。早在1879年，禮來上校就邀請胞弟加入公司銷售，將藥物向全美國推廣，禮來遍布全美的銷售網(wǎng)絡(luò)開始鋪設(shè)，禮來也逐步向大型、現(xiàn)代化的制藥企業(yè)邁進(jìn)。

多元化并購無解，專注突破性研發(fā)是為上策

第一次世界大戰(zhàn)對于美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)帶來了決定性的影響：美國宣布一眾德國產(chǎn)品，如撒爾弗散、普魯卡因和巴比妥的專利無效，推動美國本土公司開始建立研發(fā)業(yè)務(wù)。一開始，研發(fā)主要限于證實(shí)質(zhì)量、純凈和化驗。禮來正是在此時順應(yīng)潮流，建立了研發(fā)機(jī)構(gòu)，旨在追求純凈和應(yīng)用研究，且從此之后一發(fā)不可收拾。

1921年，多倫多大學(xué)的三位科學(xué)家麥克勞德、班廷和，成功從狗的胰臟中提取出胰島素。與此同時，禮來自誕生就延續(xù)的精準(zhǔn)選品眼光讓其選擇在第二年就與與多倫多大學(xué)就胰島素的商業(yè)化簽訂了合作協(xié)議。多倫多大學(xué)給予禮來公司一年多時間的“壟斷期”，然后允許其余企業(yè)生產(chǎn)、出售胰島素。

1923年，禮來推出首個胰島素產(chǎn)品Iletin。彼時糖尿病的用藥嚴(yán)重短缺，該藥一出就引起了巨大的社會震動。擁有制造和銷售能力的禮來，迅速利用專利窗口期占領(lǐng)了北美的各大醫(yī)院和用戶的心智，奠定其在糖尿病治療領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。

緊接著，1928年，禮來與哈佛大學(xué)的兩名科學(xué)家米諾特和墨菲合作推出用于治療惡性貧血和血液性疾病的“肝臟提取物343號”。1930年，禮來又與羅徹斯特大學(xué)的科學(xué)家惠普爾合作推出了“肝臟提取物55號”，這三位科學(xué)家因此斬獲諾貝爾獎。

對于美國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)來說，戰(zhàn)后是一個快速拓展期。而具體到禮來而言，新品研發(fā)帶來的甜頭足以讓企業(yè)重新考慮生產(chǎn)和研發(fā)的投入比。畢竟，有了諾獎藥物的加持的禮來，銷售額在1932年已達(dá)到1300萬美元，幾乎沒受到美國經(jīng)濟(jì)蕭條的影響。

鑒于新藥研發(fā)的商業(yè)潛力和社會需求，20世紀(jì)50年代后，禮來進(jìn)一步加大對藥物研發(fā)的投入，并大力拓展全球銷售網(wǎng)。于1952年上市之后，禮來在抗生素、胰島素、脊髓灰質(zhì)疫苗、鎮(zhèn)痛以及腫瘤均推出多款重磅產(chǎn)品。

禮來在新品研發(fā)上堅持“突破性”，或許和其一度折戟于重心不明確的多元化發(fā)展有關(guān)。70年代，受石油危機(jī)的影響，醫(yī)藥化工行業(yè)陷入蕭條，盈利壓力讓禮來一度跟風(fēng)并購，但營收不利，迫使禮來加大研發(fā)投入，走一條不那么容易的路。

彼時的禮來放棄高風(fēng)險去跟進(jìn)FIC靶點(diǎn)，而是主張在仿制的過程中改進(jìn)，做更好的藥物，即me better藥物，集中火力攻擊突破性產(chǎn)品的me better藥物，使禮來的研發(fā)效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于同行。

上世紀(jì)70到80年代，禮來迎來了一系列藥物生產(chǎn)的繁榮期：1971年生產(chǎn)了一種抗生素Keflex；1977年推出了一種心臟藥物Dobutrex；1979年推出了Ceclor，成為世界上銷量最高的口服抗生素；此外，還有白血病藥物Eldisine、抗關(guān)節(jié)炎藥物Oraflex和一種鎮(zhèn)痛藥物Darvon。此外，禮來成為首批進(jìn)軍生物技術(shù)領(lǐng)域的制藥公司之一，在1982年推出了全球首款基于重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的藥物——人工胰島素。

1986年，禮來推出抑郁癥領(lǐng)域的革命性產(chǎn)品——百憂解，造就了公司發(fā)展史上的另一個重磅炸彈。其年銷售額超過20億美元，被《財富》雜志譽(yù)為“世紀(jì)之藥”。1990年初期，該部門給禮來貢獻(xiàn)了近20%的營收，并在此后逐步提升到公司營收的三分之一。戰(zhàn)略聚焦后的禮來實(shí)現(xiàn)了讓創(chuàng)新有的放矢。

新千年交接期，全球藥品市場高速增長，為了迅速搶占市場，制藥巨頭間出現(xiàn)了一股合并潮。銷售額高速上漲，海外業(yè)務(wù)繁榮的禮來，卻對這種趨勢不予理會，而是繼續(xù)加大研發(fā)投入，成了當(dāng)時市場上的異類。

研發(fā)占比一騎絕塵，助推下一個后發(fā)爆品

在抑郁癥和糖尿病領(lǐng)域遙遙領(lǐng)先的禮來，將目光瞄準(zhǔn)了阿爾茨海默病——一個隨著全球老齡化問題加劇而進(jìn)入大眾視線的議題，并已經(jīng)成為公共衛(wèi)生問題，且前行者屢次碰壁。2022年，《美國管理式醫(yī)療雜志》上的研究指出，與阿爾茨海默病治療相關(guān)的估計醫(yī)療費(fèi)用為3210億美元。對此，禮來推出donanemab并迅速開展I期臨床。

禮來在 2012 年和 2016 年報告了阿爾茨海默病在研藥solanezumab的主要III期試驗失敗，當(dāng)時正值對淀粉樣蛋白清除藥物的最后一波興趣高峰期。隨后，禮來于2013年solanezumab開始的一項對患者進(jìn)行了10年隨訪的試驗。

在美國和日本，禮來從2013年5月至2016年8月進(jìn)行了I期臨床研究。研究對象為輕度阿爾茨海默病患者，每位患者均進(jìn)行了陽性淀粉樣蛋白PET掃描。結(jié)果為，較高劑量可使大腦中的蛋白質(zhì)斑塊減少40%。在solanezumab失敗的情況下立刻投入Plan B，可見禮來在這一領(lǐng)域的執(zhí)著。

在此期間，禮來開啟了（相交其他跨國巨頭而言）保守的BD業(yè)務(wù)，宣布與韓美制藥共同開發(fā)和商業(yè)化韓美的I期藥物布魯頓酪氨酸激酶抑制劑HM71224；并與信達(dá)生物達(dá)合作共同開發(fā)和商業(yè)化后者至少三種治療方案；還要重啟與輝瑞公司有關(guān)非阿片類止痛藥Tanezumab第III期試驗的合作。

donanemab的II期試驗在方法上與I期不同，持續(xù)時間、注射劑量和患者人數(shù)均有改變。值得一提的是，盡管缺乏詳細(xì)的數(shù)據(jù)分析，但結(jié)果令人鼓舞，臨床試驗中達(dá)到主要終點(diǎn)；且根據(jù)藥物不良反應(yīng)（iADRS）概述，評分與安慰劑組相似，無顯著差異。

效果良好的背后是禮來持續(xù)上漲的研發(fā)投入。2000-2017年間，禮來的平均研發(fā)投入是銷售額的21.03%，大幅高于制藥巨頭的平均水平，累計投入達(dá)700.2億美元。而從產(chǎn)品收入結(jié)構(gòu)看，禮來擅長押注大爆款，銷售排名前3的藥物，銷售總額占比接近50%。

2021年，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)渤健開發(fā)的Aduhelm（aducanumab）治療阿爾茨海默病患者，打破了AD新療法近20年的沉默。只是業(yè)內(nèi)質(zhì)疑聲紛紛，表示缺少證據(jù)證明其臨床效果。

于是，在禮來保持自我節(jié)奏的同時，市場氛圍逐步緊張，2022年成為關(guān)鍵的一年。艾伯維與合作伙伴Alector宣布阿爾茲海默病在研新藥AL003終止開發(fā)，讓人清醒地意識到盡管在Aduhelm加速批準(zhǔn)后的一年中，神經(jīng)退行性疾病在藥物開發(fā)領(lǐng)域依舊面臨著殘酷的局面。但另一方面，羅氏的gantenerumab和渤健的lecanemab等在研新藥被行業(yè)寄予希望，前者也是屢敗屢戰(zhàn)的典范。

接下來成為一場追逐戰(zhàn)。

與禮來同樣執(zhí)著的還有渤健，雙方在布局阿爾茨海默病領(lǐng)域頗有相似之處：首款候選藥失利，下一款就立刻投入臨床。

2023年開年，基于IIb期概念驗證性臨床試驗 (BAN2401-G000-201) 結(jié)果，F(xiàn)DA在加速審批途徑下批準(zhǔn)了lecanemab的上市申請。不過，只有在輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆階段且在病理學(xué)上確認(rèn)存在Aβ的AD患者中才能進(jìn)行l(wèi)ecanemab治療。半年后，F(xiàn)DA官網(wǎng)顯示衛(wèi)材/渤健聯(lián)合開發(fā)的lecanemab（商品名：Leqembi）用于治療阿爾茨海默病的加速批準(zhǔn)已成功轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)。這也意味著lecanemab成為了20年來首款獲得FDA完全批準(zhǔn)的AD新療法。

與此同時，禮來的donanemab披露III臨床結(jié)果，但一步的落后也讓其奮起直追。2024年6月的一致性投票結(jié)果，增加了donanemab獲批上市的可能性，也許在1-2個月后，就能看到FDA較積極的監(jiān)管審批決定。值得一提的是，donanemab走的是常規(guī)批準(zhǔn)途徑。此前， lecanemab則是先通過FDA加速批準(zhǔn)上市，再轉(zhuǎn)成傳統(tǒng)批準(zhǔn)。

不止如此，禮來的下一代Aβ單抗remternetug也已進(jìn)入III期臨床階段。Ib期研究顯示，remternetug表現(xiàn)出深度斑塊清除能力，所有劑量組都出現(xiàn)了劑量依賴性的淀粉樣蛋白減少。

禮來的另一大明星產(chǎn)品替爾泊肽也有望在今年實(shí)現(xiàn)突破，III期研究有望揭開謎底，其與司美格魯肽在減重方面形成競爭，并再度與諾和諾德展開角逐。

圖片源自禮來年報

特立獨(dú)行，突出重圍

從19世紀(jì)發(fā)展至今，有“穩(wěn)重刻板印象”的禮來在2018年迎來業(yè)績和股價飛升，收購也隨之密集。禮來圍繞GLP-1為代表的代謝領(lǐng)域挖深護(hù)城河，夯實(shí)糖尿病領(lǐng)域地位的同時，拓展減肥賽道，一路推進(jìn)市值增長。此外，禮來在腫瘤、免疫以及罕見病等方向同步出擊，大面積拓展管線。

在過去的20多年間，藥品市場擴(kuò)大了近7倍，但禮來的銷售額只增加了4倍，沒有跑贏“大盤”。但在糖尿病、抑郁癥、阿爾茲海默癥、腫瘤這些疾病上都穩(wěn)打穩(wěn)扎、持續(xù)深耕，甚至有不突破不罷休的氣勢，在一眾依靠并購成長的企業(yè)中，顯得特立獨(dú)行。

在依靠外企并購成長的諾華、羅氏、等公司面前，依靠不斷提升研發(fā)投入，堅持企業(yè)內(nèi)部生長的禮來，的確是一個特殊的存在。這種缺少大風(fēng)大浪的商業(yè)合作，或許讓禮來缺乏戲劇性，卻也讓禮來的產(chǎn)品同時具備學(xué)術(shù)研究和資本市場的口碑。

轉(zhuǎn)載來源：動脈網(wǎng) 作者：寧晨