經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng) 記者 張鈴 【編者按】醫(yī)生，是鏈接一線臨床需求和技術(shù)服務(wù)創(chuàng)新的樞紐。中國醫(yī)生有著非常優(yōu)良的傳統(tǒng)，大醫(yī)精誠的內(nèi)涵也在時間浪潮中歷久彌新。他們不應(yīng)是困在論文、晉升等事務(wù)中的模糊面孔，而是修醫(yī)術(shù)致精微、修醫(yī)德懷仁心的時代英雄，也是醫(yī)療服務(wù)這一囊括了科學(xué)、社會學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)等復(fù)雜體系的中樞環(huán)節(jié)，更是圍繞提升醫(yī)療質(zhì)量和普惠性目標(biāo)所構(gòu)建的創(chuàng)新鏈條上的核心主體。經(jīng)濟(jì)觀察報作為中國健康事業(yè)的觀察者、記錄者和推動者，將持續(xù)為讀者呈現(xiàn)致力于醫(yī)療創(chuàng)新的大醫(yī)生和他們的故事。

這是本專欄的第二十二篇，主角是復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科研究院副院長、遺傳性耳聾診治中心主任舒易來。

2024年5月底，一項與遺傳性耳聾治療有關(guān)的突破性進(jìn)展，出現(xiàn)在全球頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》封面評論上：

“突破性研究為治療兒童聽力障礙提供了范式轉(zhuǎn)變，并為治療其他遺傳性聽力損失帶來了希望。”

《柳葉刀》封面評論提到的研究由復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院（以下稱“上海市五官科醫(yī)院”）舒易來團(tuán)隊主導(dǎo)，是全球首個遺傳性耳聾基因治療臨床試驗。

2022年10月—2023年6月，舒易來團(tuán)隊共招募了6名全聾兒童進(jìn)行單側(cè)耳基因治療，其中5名恢復(fù)了聽力，聽力閾值平均降低到45分貝，其中效果最好的孩子在半年時恢復(fù)到了38分貝。45分貝是普通人在辦公室交談的音量，這意味著孩子們恢復(fù)到了正常人六七成的聽力水平。

舒易來是上海市五官科醫(yī)院遺傳性耳聾診治中心主任， 2024年7月初，他告訴經(jīng)濟(jì)觀察報，目前已有12例兒童接受了前述基因治療。

“我們把耳聾基因治療的門打開了。”舒易來說。

耳聾治療的新時代正在因這項由中國醫(yī)生主導(dǎo)的研究而開啟——在此之前，除了助聽器和人工耳蝸，沒有其他耳聾治療方案。而現(xiàn)在，人類有了攻克先天性耳聾的辦法。

孩子聽到了

一個先天全聾的小男孩背對鏡頭，母親在他背后大喊了一聲，小男孩轉(zhuǎn)過頭來……

這是一段由小男孩家人拍攝的視頻，畫面上，男孩的父母寫道：這是孩子接受基因療法RRG-003后的第28天。

2023年10月，在比利時布魯塞爾舉行的第30屆歐洲基因和細(xì)胞治療學(xué)會年會上，舒易來播放了這個視頻，同時，第一次向全世界公布了首個耳聾基因治療的臨床試驗數(shù)據(jù)，證明基因治療對先天性耳聾是安全有效的。

發(fā)言結(jié)束后，來自世界各地的人們圍上來追問舒易來：藥物具體的療效、通過什么路徑給藥、怎么控制藥量的精準(zhǔn)性、受試者治療前的情況如何……

整個大會有來自全球的2500多位科學(xué)家參加。那天，多次鼓掌中，有兩次讓舒易來感到震撼，第一次是他播放孩子的視頻時，孩子聽到聲音后一轉(zhuǎn)身，講臺下掌聲就響起來。第二次是結(jié)束發(fā)言時，同行的掌聲又持續(xù)了許久。

2023年舒易來在歐洲基因和細(xì)胞治療學(xué)會年會上作報告 受訪者供圖

2024年2月，舒易來又在第47屆美國耳鼻咽喉頭頸外科研究年會（ARO）最重要的主席全體大會（Presidential Symposium)上介紹了最新進(jìn)行的雙耳基因治療臨床試驗數(shù)據(jù)。在這個美國全行業(yè)最權(quán)威會議的主會場上，美國聾人協(xié)會的負(fù)責(zé)人念了一首詩，代表聾啞人感謝團(tuán)隊的貢獻(xiàn)。

2024年5月底，舒易來帶著耳聾基因治療的研究進(jìn)展參加了2024全球罕見病科研論壇暨第二屆中國罕見病科研及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)大會，在會場，舒易來告訴經(jīng)濟(jì)觀察報，他希望能進(jìn)一步開發(fā)這一療法，使其成為獲監(jiān)管批準(zhǔn)的藥物并推廣。

耳聾是一種常見的聽力障礙，全球20%的人存在不同程度的聽力問題，約4.3億人患有致殘性聽力損失（中度及以上）。先天性耳聾指因遺傳因素或母體妊娠過程、分娩過程中的異常造成的聽力障礙。

通常，患有先天性耳聾的兒童從小無法接收到聲音的刺激，往往因聾致啞，聽不見聲音，也無法說話。由中國聽力醫(yī)學(xué)發(fā)展基金會發(fā)布的《中國聽力健康報告（2021）》顯示，中國新生兒耳聾發(fā)病率為1‰—3.47‰，每年新增耳聾新生兒約3萬人，其中遺傳因素致聾的比例達(dá)60%。

自古以來，耳聾就是醫(yī)學(xué)界最棘手的病癥之一。進(jìn)入21世紀(jì)，基因治療等技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，為遺傳性耳聾治療提供了可能。舒易來團(tuán)隊研發(fā)出的耳聾基因治療藥物AAV1-hOTOF針對OTOF基因突變，將正常的人源OTOF編碼序列導(dǎo)入患者內(nèi)耳感受聲音的毛細(xì)胞，使毛細(xì)胞能夠表達(dá)正常功能的耳畸蛋白，從而從根本上改善兒童患者聽力。

在上述兩次大會之后，舒易來陸續(xù)收到許多來自全球各地的郵件，其中多數(shù)是病人，也有來自荷蘭、德國、韓國、日本、馬來西亞等國家的想學(xué)習(xí)基因治療的醫(yī)生。

通往聽見的路

2022年6月，在小鼠模型和非人靈長類動物模型中驗證了AAV1-hOTOF藥物的相關(guān)安全性和有效性后，舒易來團(tuán)隊的基因療法臨床試驗獲得倫理委員會批準(zhǔn)。2022年10月，經(jīng)過嚴(yán)格的培訓(xùn)和周密準(zhǔn)備，臨床試驗招募正式發(fā)起。招募海報發(fā)布當(dāng)晚，就有300多個病人聯(lián)系了團(tuán)隊。

2022年10月—2023年6月，共425名受試者接受篩選，最終有6名1歲—6歲OTOF基因（表達(dá)耳畸蛋白）缺陷的完全耳聾患兒接受了基因治療。

之所以選擇全聾的孩子，一是這類病人本身占比多，二是用藥效果更容易判斷，三是作為全球第一個針對耳聾的基因治療臨床試驗，必須嚴(yán)格考慮安全性和療效問題，全聾孩子的聽力至少不會因治療變得更差。

舒易來對安全性的擔(dān)憂主要是基因治療是否會引起過敏反應(yīng)，造成血液指標(biāo)發(fā)生大的變化，即使載體的選用已經(jīng)讓這種概率變得很低了。

他的擔(dān)心不無原因，這樣的人體臨床試驗，沒有試驗數(shù)據(jù)可供團(tuán)隊借鑒。在2023年10月舒易來團(tuán)隊向全世界公布數(shù)據(jù)之前，沒有任何人知道針對耳聾的基因治療到底有沒有效，安全性到底如何。

第一批接受篩選的受試者，都由團(tuán)隊一個個打電話取得聯(lián)系并多次討論。其中一個孩子的家長是醫(yī)務(wù)人員，多年來他一直持續(xù)關(guān)注舒易來團(tuán)隊發(fā)表的相關(guān)研究成果，閱讀過每一篇相關(guān)的新聞報道，很希望參與試驗。

還有一個孩子的媽媽是老師，看到臨床招募信息時，她向孩子的康復(fù)師征求意見。康復(fù)師說：“肯定是假的，我從沒聽過一個藥物能讓先天聾的孩子聽到，你千萬別被騙了。”但她到網(wǎng)上查閱相關(guān)信息后覺得似乎是真。和舒易來通話后，她半信半疑來到醫(yī)院，看到“復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院”的招牌后才確信臨床試驗的真實性。

第一個受試者是個5歲的女孩。2022年12月初，正處于新冠疫情大規(guī)模流行期間，為了避免感染，家人帶著她從河南驅(qū)車15個小時去上海。但后來女孩還是感染了，團(tuán)隊的人也陸續(xù)感染。經(jīng)過嚴(yán)格考慮和醫(yī)院的精心準(zhǔn)備，直到2022年12月28日，全球第一例先天性耳聾患兒的基因治療才得以順利進(jìn)行。

很長一段時間里，從耳鼻喉科、手術(shù)室、麻醉科，到護(hù)士團(tuán)隊，整個醫(yī)院都在為這次治療做準(zhǔn)備。如何配藥，怎么把藥打進(jìn)去，推演第一步要做什么動作，第二步又要做什么動作，舒易來記得，大家把治療的每一個流程都預(yù)演了至少數(shù)百次。

女孩被推進(jìn)手術(shù)室后，每個人就按照平時訓(xùn)練好的流程，麻醉、消毒、放置內(nèi)窺鏡、掀開鼓膜、注射……藥液緩緩注射進(jìn)耳蝸，手術(shù)順利完成。

2022年12月，首例患者在手術(shù)室接受治療 受訪者供圖

舒易來告訴女孩家長，術(shù)后一周開始就可以試著從身后喊她，每天都可以測試，看孩子有沒有反應(yīng)。起初家長每天都給舒易來發(fā)消息，“今天沒有反應(yīng)”“今天還是沒有反應(yīng)”。大概術(shù)后三周時，家長說：“醫(yī)生，好像有效！我喊她有反應(yīng)了！”舒易來趕緊讓家長拍個視頻發(fā)過來。

現(xiàn)在，第一批臨床試驗的6個孩子里，有5人恢復(fù)了聽力。恢復(fù)聽力后，孩子們不僅能對聲音作出反應(yīng)，還慢慢學(xué)會了說話。不過，有一個孩子的聽力在治療后沒有改善，舒易來推測這可能與其基線AAV中和抗體水平較高有關(guān)，這些抗體可能中和了AAV1-hOTOF藥物。

基因療法在第一批受試者身上確認(rèn)安全性和有效性后，臨床試驗的招募年齡放寬到≥6個月，成年人也可以來治療。目前，第一批小孩隨訪時間超過了1年，最長的患者隨訪時間已達(dá)1年半，可以正常對話。第二批6名小孩經(jīng)過治療后聽力和言語也都得到了恢復(fù)。

打開耳聾基因治療之門

舒易來是全球最早將基因治療技術(shù)應(yīng)用于耳聾治療領(lǐng)域的科學(xué)家之一。

2007年，舒易來在上海五官科醫(yī)院讀研，成為中國科學(xué)院院士、耳鼻咽喉—頭頸外科學(xué)家王正敏和頭頸外科專家吳海濤的研究生。2010年，讀博期間的舒易來前往哈佛大學(xué)麻省眼耳鼻喉醫(yī)院，在那里開展了4年耳聾基因治療研究。哈佛大學(xué)是基因編輯的三個起源地之一,在那里，舒易來得到國際著名耳聾治療專家Zheng-Yi Chen和基因編輯專家David Liu的指導(dǎo)。

先天性耳聾屬于耳鼻咽喉頭頸外科領(lǐng)域的疑難疾病，許多人會帶著孩子四處求醫(yī)，做各種聽力檢查和基因檢測。目前，已有超過200個遺傳性耳聾基因被全球發(fā)現(xiàn)并報道。舒易來相信，既然明確知道耳聾是由什么引起的，總歸能有辦法可想。

舒易來記得，2012年，CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)誕生，基因編輯的大門被開啟。那一年，舒易來作為哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院華人專家學(xué)者聯(lián)合會副主席，就和幾位同仁在哈佛大學(xué)開展了一場關(guān)于基因編輯的專場講座。在一間可以容納兩三百人的教室，前來聽講座的人擠滿了座位、過道和走廊。

這次講座的火爆讓舒易來意識到，基因編輯將是一個跨時代的技術(shù)。很快，舒易來開始和David Liu合作，將CRISPR/Cas9系統(tǒng)應(yīng)用于耳聾治療，由自己負(fù)責(zé)體內(nèi)實驗研究。后來，這項研究成果于2014年發(fā)表在《自然—生物技術(shù)》上，是CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)在聽覺領(lǐng)域中的首次研究。

2014年，舒易來回到上海市五官科醫(yī)院。在臨床工作中，幾乎每一個聾兒的家長都會問舒易來：“有沒有藥物可以治？”孩子先天耳聾，對自己、家人、社會的影響都很大，舒易來一直在想能不能有新的方法把先天性耳聾治好。

遺傳性耳聾絕大部分屬于單基因突變，相比某些腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜基因突變，單基因的相關(guān)治療可以是立竿見影的。在學(xué)校、醫(yī)院和科室支持下，舒易來在復(fù)旦大學(xué)建立了耳聾基因治療平臺，繼續(xù)開展基因治療在耳聾防治上的探索，推動研究成果走向臨床轉(zhuǎn)化。

在回國后的10年研發(fā)中，舒易來團(tuán)隊基于臨床需求，嘗試過10多個耳聾基因，利用不同的基因治療策略，包括基因置換、基因編輯等，在多個動物模型上已見療效。針對OTOF基因突變，團(tuán)隊采用基因置換策略，這是第一個進(jìn)入人體臨床試驗的耳聾基因。基因置換的方法適應(yīng)證廣，可以適應(yīng)所有的OTOF基因引起的耳聾患者。

研究面臨過兩大挑戰(zhàn)。一是遞送系統(tǒng)的構(gòu)建。腺相關(guān)病毒（AAV）是最常用的基因治療遞送載體，但OTOF基因編碼序列超出了單個AAV的裝載容量。

團(tuán)隊最終選擇將OTOF基因編碼序列拆分成兩部分，分別包裝到兩個AAV載體中，再注射到患者耳蝸中。進(jìn)入細(xì)胞后，兩部分DNA通過重組拼接為完整的OTOF基因編碼序列發(fā)揮作用。

“打個比方，一輛車搬不動，那就兩輛車一起搬，藥物到達(dá)人體目標(biāo)位置后，兩輛車再合并起來。”舒易來說。

二是給藥的困難。耳蝸位置深、細(xì)胞種類多，且周圍都是骨頭，使用的藥物量很少，大約只有一滴，所以一定要精準(zhǔn)。舒易來團(tuán)隊經(jīng)過反復(fù)摸索，結(jié)合耳內(nèi)鏡自主開發(fā)出了一套精準(zhǔn)、微創(chuàng)的耳部遞送路徑和裝備。

舒易來門診隨訪第4例患兒 受訪者供圖

2024年1月，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院召開了“耳聾基因治療重大突破發(fā)布會”，舒易來向公眾展示了孩子們從對聲音毫無反應(yīng)，到可以聽到聲音，再到可以對話甚至講英文單詞的畫面。

那天，團(tuán)隊得到一面由原本只能生活在無聲世界的孩子送的錦旗，上面寫著：感恩你們竭盡所能，讓我聆聽大自然的聲音。