經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢 國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（下稱藥審中心/CDE）7月初發(fā)布通知，就《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》公開征求意見，為期1個(gè)月。

王俊山是一位CRO（合同研發(fā)組織）公司的高管，他供職的公司組織業(yè)務(wù)部門研讀了上述《指導(dǎo)原則》，并向藥審中心反饋了5條意見，主要針對(duì)的條目是在對(duì)照試驗(yàn)中“當(dāng)有最佳支持治療（Best Support Care，BSC）時(shí)，應(yīng)優(yōu)選BSC作為對(duì)照，而非安慰劑”。王俊山公司反饋的意見是，最佳支持治療的措辭應(yīng)該更嚴(yán)謹(jǐn)，應(yīng)該改為有充分證據(jù)論證的最佳支持治療。

“優(yōu)選BSC作為對(duì)照，而非安慰劑”也直接引發(fā)業(yè)內(nèi)“大地震”，業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，這打擊了部分不夠創(chuàng)新的“創(chuàng)新藥”。

《指導(dǎo)原則》公布后3天內(nèi)，國內(nèi)生物制藥企業(yè)尤其是創(chuàng)新藥企，以及一眾CRO公司的股價(jià)持續(xù)重挫，龍頭股更是領(lǐng)跌。

藥審中心這一《指導(dǎo)原則》釋放的信號(hào)是，藥物研發(fā)要以患者需求為核心，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向。更直白一些說，如果某個(gè)適應(yīng)癥有最佳支持治療，新上市的藥物跟其做“頭對(duì)頭”PK，數(shù)據(jù)更優(yōu)才能上市；同靶點(diǎn)藥物如果藥效還相當(dāng)，沒必要立項(xiàng)擠占臨床試驗(yàn)資源了。

盡管只是建議而非規(guī)定，但市場(chǎng)已經(jīng)生變。

王俊山告訴經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)，過去一個(gè)月，他們公司所服務(wù)的項(xiàng)目中，有10個(gè)項(xiàng)目藥企客戶已經(jīng)決定考慮優(yōu)化或直接放棄研發(fā)，這10個(gè)項(xiàng)目包括傳統(tǒng)的靶向藥物、抗凝血藥物，還有骨科藥物等。

“他們現(xiàn)在不約而同要考慮進(jìn)一步的開發(fā)策略，國內(nèi)一些企業(yè)的研發(fā)基礎(chǔ)并不是很深厚，臨床前研究做的相對(duì)是較少，因?yàn)樗麄兿氲木褪钦易钪髁鞯摹⒂袑?duì)標(biāo)的產(chǎn)品，照著它做一遍，但是到底有沒有優(yōu)勢(shì)可能并沒有體現(xiàn)。如果別的適應(yīng)癥也沒有做，完全對(duì)標(biāo)已上市的產(chǎn)品，這個(gè)時(shí)候你再去往下做的話，就會(huì)面臨很大的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)，（購買對(duì)照組的BSC藥物）費(fèi)用非常高。”王俊山說，現(xiàn)在很多企業(yè)已經(jīng)在猶豫，有的項(xiàng)目終止了，有的要變更開發(fā)方向，比如考慮聯(lián)合療法，或者要換新的適應(yīng)癥。

Me-too藥物

受《指導(dǎo)原則》影響最大的是me-too類藥物。

所謂me-too、me-better藥物，是指仿照原研藥、但稍微改變?cè)兴幍幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)，也具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)，me-too是指其藥效和同類突破性藥物相當(dāng)，me-better是指其藥效優(yōu)于同類突破性藥物。相應(yīng)的，first-in-class和best-in-class分別指代的是同類首創(chuàng)和同類最優(yōu)藥物。

從2015年藥政改革以來，國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展迅猛，資源投入最為集中的領(lǐng)域就是腫瘤。因起步較晚，國內(nèi)藥企研發(fā)基礎(chǔ)不強(qiáng)，me-too看似就成了性價(jià)比最高的選擇，這也直接導(dǎo)致賽道擁擠。

比如曾經(jīng)風(fēng)頭無兩的PD-1（L1）。7月5日，樂普生物的PD-1普特利單抗的新藥上市申請(qǐng)獲國家藥監(jiān)局受理，這是第9款申報(bào)上市的國產(chǎn)PD-1。而更早的6月，國內(nèi)已經(jīng)上市的PD-1（L1）中，包括信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、默沙東以及羅氏的相關(guān)產(chǎn)品，均獲批了新的適應(yīng)癥，先入局者已經(jīng)轉(zhuǎn)向大癌種適應(yīng)癥的競(jìng)爭(zhēng)。

“在干預(yù)性的臨床試驗(yàn)中，在未撤回知情同意書的情況下，受試者須嚴(yán)格遵照試驗(yàn)方案接受治療，而無法自由選擇治療藥物/方案，因此應(yīng)盡量為受試者提供臨床實(shí)踐中最佳治療方式/藥物，而不應(yīng)為提高臨床試驗(yàn)成功率和試驗(yàn)效率，選擇安全有效性不確定，或已被更優(yōu)的藥物所替代的治療手段。”藥審中心表示，新藥研發(fā)應(yīng)以為患者提供更優(yōu)的治療選擇為最高目標(biāo)，當(dāng)選擇非最優(yōu)的治療作為對(duì)照時(shí)，即使臨床試驗(yàn)達(dá)到預(yù)設(shè)研究目標(biāo)，也無法說明試驗(yàn)藥物可滿足臨床中患者的實(shí)際需要，或無法證明該藥物對(duì)患者的價(jià)值。

按照《指導(dǎo)原則》，現(xiàn)在的PD-1還想上市，若針對(duì)的適應(yīng)癥是已經(jīng)有PD-1上市在臨床治療的，需要做“頭對(duì)頭”研究，即對(duì)照組為已上市的PD-1藥物，實(shí)驗(yàn)組與其直接PK。

這種方式下，藥企要購買PK藥物，不僅花費(fèi)巨大，而且風(fēng)險(xiǎn)很高。

比如百濟(jì)神州的澤布替尼，在和伊布替尼的“頭對(duì)頭”試驗(yàn)中，僅購買原研藥就產(chǎn)生了很大的花費(fèi)。

國內(nèi)某頭部制藥企業(yè)研發(fā)負(fù)責(zé)人宋遠(yuǎn)方對(duì)經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)表示，藥企從決定做一個(gè)項(xiàng)目，到最后一個(gè)藥成功上市，通常需要10年。按照《指導(dǎo)原則》，開始三期的時(shí)候first-in-class還沒上市，三期開展中，first-in-class已經(jīng)上市了，那最后上市時(shí)間可能晚兩三年，這是不要做頭對(duì)頭的情況。“但是你晚五六年的話，必然要做‘頭對(duì)頭’的比較，如果有充分信心，你做個(gè)me-better或best-in-class也可以。但是風(fēng)險(xiǎn)是很大的，你怎么知道數(shù)據(jù)一定PK得過對(duì)方呢？”

百濟(jì)神州高級(jí)副總裁、全球研發(fā)負(fù)責(zé)人汪來此前接受經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)采訪時(shí)表示，PD-1以前在國內(nèi)開展臨床試驗(yàn)，一線肺癌原來的治療方案是化療，那么臨床試驗(yàn)可以將化療作為對(duì)照組，試驗(yàn)組是化療加PD-1，以證明加上PD-1比單純的化療更好。現(xiàn)在如果還用化療作為對(duì)照組，很可能就沒辦法入組病人了，因?yàn)橐痪€治療已經(jīng)在用PD-1了，如果病人參加試驗(yàn)反而有50%的概率入組到純化療，很可能就沒有意愿參加試驗(yàn)了。

王俊山是另一家CRO公司臨床中心的負(fù)責(zé)人，他工作的公司一年大概有幾百個(gè)項(xiàng)目，其中從頭負(fù)責(zé)到尾的大概幾十個(gè)，原來腫瘤藥大概占80%，現(xiàn)在大概占50%~60%。

新文件是否會(huì)影響此后me-too類藥物的上市，從而減少相應(yīng)的研發(fā)、立項(xiàng)，進(jìn)而直接減少CRO、CMO（合同生產(chǎn)業(yè)務(wù)組織）、CDMO（合同研發(fā)與生產(chǎn)業(yè)務(wù)組織）這些承包臨床試驗(yàn)公司可獲得的訂單？

宋遠(yuǎn)方的回答是，已經(jīng)在做臨床試驗(yàn)、在審評(píng)審批中的項(xiàng)目，即便是me-too也不會(huì)受影響，因?yàn)椴还苁亲雠R床試驗(yàn)還是提交申報(bào)上市資料，每一步都是跟藥審中心溝通了的。

并且他認(rèn)為，不管是me-better還是best-in-class，最開始的化合物結(jié)構(gòu)也是按照me-too的路徑做出來的，只是最后的三期臨床數(shù)據(jù)非常突出，那才成為了me-better和best-in-class，這是過程和結(jié)果的問題。只是原來結(jié)果是me-too也能上市，現(xiàn)在結(jié)果是me-too就不會(huì)獲批了，過程中間企業(yè)就放棄了。

作為CRO公司代表，李陽和王俊山的感受則更為直接，已經(jīng)有一些客戶在擔(dān)心，即便做了三期、達(dá)到主要終點(diǎn)，藥審中心在審評(píng)時(shí)或許還是會(huì)參照最近的《指導(dǎo)原則》。

因?yàn)槭袌?chǎng)太過關(guān)切，多家上市CRO公司在投資者互動(dòng)平臺(tái)回復(fù)新文件相關(guān)問題。康龍化成表示，目前的業(yè)務(wù)仍以海外客戶為主，絕大部分的客戶項(xiàng)目的目標(biāo)均是研發(fā)出在全球范圍內(nèi)有臨床價(jià)值的新藥。泰格醫(yī)藥則表示，近年來國家政策始終在強(qiáng)調(diào)新藥的臨床價(jià)值，鼓勵(lì)創(chuàng)新藥公司提升創(chuàng)新的質(zhì)量，作為CRO公司一直謹(jǐn)慎選擇客戶與項(xiàng)目，希望能助力更多有臨床價(jià)值的藥物研究。

研發(fā)要更理性

在制藥界，一款藥的療效在同類藥物中是更好還是最好，要看的是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。而臨床試驗(yàn)只是藥物研發(fā)的一部分。

宋遠(yuǎn)方掌管公司研發(fā)業(yè)務(wù)多年，他說完整的藥物研發(fā)過程，第一步往往是看文獻(xiàn)，通常是國際上最前沿的科學(xué)期刊發(fā)表的最新論文，科研機(jī)構(gòu)通過做基礎(chǔ)科學(xué)找到一個(gè)靶點(diǎn)可以在某種疾病當(dāng)中起到什么樣的作用，藥企根據(jù)自己研發(fā)布局，選擇相應(yīng)的靶點(diǎn)開發(fā)化合物。

從開始開發(fā)化合物，到臨床前驗(yàn)證可以有成藥性，再用化合物去申請(qǐng)臨床試驗(yàn)批件（IND），這個(gè)過程需要1年半到2年，此后才是一期臨床、二期臨床、三期臨床，這之間不僅需要藥企投入資金、人力、物力，也需要有足夠的愿意參加臨床試驗(yàn)的受試者。

因?yàn)橥|(zhì)化的創(chuàng)新多，同一個(gè)賽道非常擁擠，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)資源也出現(xiàn)了緊張的局面，這可能會(huì)導(dǎo)致一個(gè)惡性循環(huán)：低水平的所謂創(chuàng)新藥招攬了大量患者資源，更高水平的創(chuàng)新藥則招不到患者資源，這是對(duì)臨床試驗(yàn)資源的極大浪費(fèi)。

2020年，CDE受理I類新藥超過500個(gè)，其中首次注冊(cè)申報(bào)的超過160個(gè)，遠(yuǎn)超過去三年，這會(huì)加劇國內(nèi)臨床試驗(yàn)資源緊張的形勢(shì)。

同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤醫(yī)學(xué)部主任李進(jìn)在7月的一場(chǎng)行業(yè)會(huì)議指出，藥審中心將出臺(tái)的政策，是為了防止不良的資本、CRO和藥企聯(lián)手挖“2030健康中國”的“墻腳”，“政府層面應(yīng)該站在更高的角度做頂層設(shè)計(jì)，制定一些法規(guī)或指導(dǎo)原則。只有讓醫(yī)藥行業(yè)走上健康的發(fā)展道路, ‘2030健康中國’的理想才能夠早日實(shí)現(xiàn)。”

除了PD-1，CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品和Claudin18.2都是腫瘤藥物中藥企扎堆研發(fā)的品類，中國以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T臨床試驗(yàn)占全部CAR-T臨床試驗(yàn)比例超過40%，Claudin18.2正在開發(fā)的、已經(jīng)在做臨床的和正準(zhǔn)備申報(bào)的企業(yè)將近18家。另外，F(xiàn)GFR、TIGIT、CD20甚至各種各樣的雙抗等都成為制藥企業(yè)扎堆的靶點(diǎn)。

公開數(shù)據(jù)顯示，近年來批準(zhǔn)的新藥臨床試驗(yàn)中，腫瘤項(xiàng)目超過一半，加上《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》明確要提高腫瘤患者5年生存率，腫瘤藥物一直是近幾年的研發(fā)熱點(diǎn)。

李陽告訴經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)，腫瘤藥物開發(fā)要以臨床價(jià)值為導(dǎo)向不是一個(gè)新說法，只是臨床需求、醫(yī)學(xué)需求在近幾年有點(diǎn)偏了方向，成了資本需求，資本看到多大市場(chǎng)，然后按照資本的想法去布局。去年行業(yè)里有個(gè)新詞叫fast-follow，其實(shí)就是“你在做，我看看你行不行，你行我就趕緊去追”。

“有的時(shí)候，我們做臨床的也會(huì)發(fā)現(xiàn)有些廠家的有些產(chǎn)品，真是在浪費(fèi)我們有限的資源，也是浪費(fèi)資本。CDE出這種政策是在正本清源，他們想要真正的創(chuàng)新藥，大家不要過多的去‘仿’。”李陽表示。

文件出來后，業(yè)內(nèi)不乏討論，有人把me-too稱為“偽創(chuàng)新”。在宋遠(yuǎn)方看來，這并不恰當(dāng)，因?yàn)榫退闶莔e-too，也是做出了自己的化合物，有自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，這個(gè)過程并不容易。他認(rèn)為更恰當(dāng)?shù)恼f法是，“me-too”是沒有價(jià)值的創(chuàng)新，藥審中心的文件鼓勵(lì)的是有價(jià)值的創(chuàng)新。

李進(jìn)所說的資本+CRO模式，今年也引起了監(jiān)管層的關(guān)注，證監(jiān)會(huì)4月發(fā)布了修改《科創(chuàng)屬性評(píng)價(jià)指引(試行)》的決定，針對(duì)研發(fā)投入、研發(fā)人員、發(fā)明專利和主營業(yè)務(wù)收入等提出了相關(guān)新規(guī)定，歸結(jié)起來就是要有真正的科技創(chuàng)新。

跟國際接軌

作為行業(yè)頭部企業(yè)，文件公布后宋遠(yuǎn)方所在的公司第一時(shí)間收到了填寫反饋意見的表格，他們同樣組織了相關(guān)員工研讀并反饋意見。

不過對(duì)于公司股價(jià)暴跌好幾天，他很納悶：無論是用BSC作為對(duì)照藥，還是以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，這都不是新詞，為什么市場(chǎng)會(huì)如此過度反應(yīng)？

不是新詞是指，2015年國務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（業(yè)內(nèi)稱為44號(hào)文）明確指出：鼓勵(lì)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新，優(yōu)化創(chuàng)新藥的審評(píng)審批程序，對(duì)臨床急需的創(chuàng)新藥加快審評(píng)；對(duì)創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，重點(diǎn)審查臨床價(jià)值和受試者保護(hù)等內(nèi)容。

包括藥企研發(fā)負(fù)責(zé)人、CRO公司高管在內(nèi)的多位受訪者均向經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)表示，藥政改革以來，CDE一直在倡導(dǎo)原始創(chuàng)新，新的文件也是要從研發(fā)這個(gè)“源頭”開始，讓國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)跟國際接軌。

2020年11月，國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)2020年11月通過了以患者為核心的藥物研發(fā)（patient focused drugdevelopment，PFDD）議題文件。2017 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局也發(fā)布了以患者為核心的藥物研發(fā)指導(dǎo)原則的制定計(jì)劃，共計(jì)劃發(fā)布四項(xiàng)指南，旨在促進(jìn)和使用科學(xué)方法，收集和使用有意義的患者反饋，以便更好地為醫(yī)療產(chǎn)品開發(fā)和監(jiān)管決策提供信息。

CDE認(rèn)為，目前中國腫瘤藥物研發(fā)處于快速發(fā)展階段；新的治療手段進(jìn)一步延長了腫瘤患者的生存期，惡性腫瘤呈現(xiàn)慢病化趨勢(shì)，這使得腫瘤患者對(duì)于藥物的安全性、治療體驗(yàn)和生存質(zhì)量，以及腫瘤受試者在臨床試驗(yàn)中的體驗(yàn)都有了更高的期望。

“以患者為核心的抗腫瘤藥物研發(fā)的理念，不僅僅體現(xiàn)在對(duì)患者的需求、反饋、信息的收集、分析和方法學(xué)的完善，而是從確定研發(fā)方向，到開展臨床試驗(yàn)，都應(yīng)貫徹以臨床需求為導(dǎo)向的理念，開展以患者為核心的藥物研發(fā)，從而實(shí)現(xiàn)新藥研發(fā)的根本價(jià)值——解決臨床需求，實(shí)現(xiàn)患者獲益的最大化。”CDE表示。

CDE文件發(fā)布后，淋巴瘤病友組織“淋巴瘤之家”創(chuàng)始人顧洪飛在朋友圈說，“傾聽患者聲音”一節(jié)看得他熱淚盈眶，希望以后藥企申報(bào)臨床都把傾聽患者聲音作為必備材料。

東吳證券認(rèn)為，當(dāng)前中國正在從fast-follow向first-in-class轉(zhuǎn)型，《指導(dǎo)原則》的發(fā)布讓行業(yè)轉(zhuǎn)型額陣痛期提早來臨，更有益于創(chuàng)新環(huán)境的改變，倒逼藥企加速創(chuàng)新。

中國科學(xué)院院士、“新藥創(chuàng)制專項(xiàng)”技術(shù)副總師陳凱先曾對(duì)經(jīng)濟(jì)觀察網(wǎng)表示，中國現(xiàn)在的創(chuàng)新還是處在“模仿創(chuàng)新（me-too/me-better）”的階段，“原始創(chuàng)新（first-in-class）”的成果還很缺乏，希望中國的創(chuàng)新藥物研究能夠?qū)崿F(xiàn)新的跨越，開辟出“從0到1”的新賽道。

（應(yīng)受訪者要求，王俊山、李陽、宋遠(yuǎn)方為化名）