經(jīng)濟觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢 治療慢性粒細胞白血病的格列衛(wèi)（Bcr-Abl抑制劑），因電影《我不是藥神》而被大眾熟知。12月18日，格列衛(wèi)家族引來了新成員——中國首個第三代Bcr-Abl抑制劑奧雷巴替尼片（商品名：耐立克）正式上市，且由本土企業(yè)自主研發(fā)。

奧雷巴替尼是創(chuàng)新藥企亞盛醫(yī)藥（6855.HK）研發(fā)的產(chǎn)品。亞盛醫(yī)藥董事長兼CEO楊大俊告訴經(jīng)濟觀察網(wǎng)，奧雷巴替尼片采用的是全新的靶點和全新的化合物，所有的流程，從上臨床到報批、再到上市和生產(chǎn)，對創(chuàng)新藥企來說，每一步走過來都不容易。

這款國產(chǎn)“第三代格列衛(wèi)”是怎么誕生的？

早期研發(fā)

奧雷巴替尼片的專利發(fā)明人是暨南大學藥學院院長丁克，這個項目在2008年立項，丁克當時就職于中科院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院。與此同時，當時美國的第三代格列衛(wèi)還沒有批準，在美國也是剛剛進入臨床。

楊大俊回憶，當時這個立項是比較創(chuàng)新和領(lǐng)先的。新藥的發(fā)現(xiàn)通常包括靶點的選擇與確認、化合物的確定、候選藥物的確定、臨床前研究和臨床研究等環(huán)節(jié)，其中臨床研究又包含了一二三期臨床試驗。

亞盛醫(yī)藥于2013年正式開啟奧雷巴替尼的臨床前工作。楊大俊說，臨床前研究也有很多挑戰(zhàn)，包括毒理研究等，但總體來說效率還比較高，“2013年開始進入臨床前的研究，2015年4月就遞交IND（新藥臨床試驗申請），前后也就是兩年的時間完成了所有工作”。

等到2016年正式拿到臨床試驗的批件，奧雷巴替尼就正式進入了臨床研究階段。楊大俊記得很清楚，拿到批件后，亞盛醫(yī)藥跟倫理委員會、研究機構(gòu)、醫(yī)學中心做了大量工作，經(jīng)過種種審核，直到2016年10月，奧雷巴替尼在北京大學人民醫(yī)院實現(xiàn)第一個病人給藥，這也是北京大學人民醫(yī)院第一次主導新藥的首次人體試驗。

“這種新藥的臨床試驗，國內(nèi)大部分醫(yī)院在2015年時都還沒怎么做過，當時的北大人民醫(yī)院也是首次。”楊大俊表示。

慢粒白血病

奧雷巴替尼獲批的適應癥是用于治療任何酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥，并采用經(jīng)充分驗證的檢測方法診斷為伴有T315I突變的慢性髓細胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者。

慢性髓細胞白血病，是骨髓造血干細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，也被稱為慢性粒細胞白血病（簡稱“慢粒白血病”），是慢性白血病中最常見的一種類型，占成人白血病的15%。

隨著相關(guān)靶向藥物上市，針對慢粒白血病的治療方式得以革新，但獲得性耐藥一直是慢粒白血病治療的主要挑戰(zhàn)。BCR-ABL激酶區(qū)突變是獲得性耐藥的重要機制之一，其中T315I突變是常見的耐藥突變類型之一，在耐藥慢粒白血病中的發(fā)生率為25%左右。

據(jù)估計，中國存量慢粒白血病病人有接近二十萬人。伴有T315I突變的慢粒白血病患者對目前所有一代、二代BCR-ABL抑制劑均無效，因此在過去一直面臨無藥可醫(yī)的困境。

奧雷巴替尼中國臨床試驗的主要研究者（Principal Investigator）是北京大學血液病研究所所長、北京大學人民醫(yī)院血液科主任黃曉軍和北京大學人民醫(yī)院血液科副主任江倩團隊。

從第一個病人給藥到遞交NDA（新藥上市申請），亞盛醫(yī)藥用了不到4年的時間，用楊大俊的話說，在國內(nèi)創(chuàng)新藥的開發(fā)歷程中，效率是比較領(lǐng)先的。

“從另外一個角度來說，創(chuàng)新藥真正讓病人獲益，也是臨床試驗的價值所在。”楊大俊表示，三代格列衛(wèi)入組的病人都是前面治療失敗的病人，一期入組了100多個病人，到現(xiàn)在四年多了，80%的病人還在用藥；其中2016年10月首次給藥的病人，從最低劑量用到現(xiàn)在的有效劑量，已經(jīng)五年多，也算真正獲益了。

商業(yè)化

早在2021年7年，亞盛醫(yī)藥就和信達生物達成了一系列合作，其中就包括了奧雷巴替尼的開發(fā)和推廣。

具體來說，針對奧雷巴替尼，信達生物將支付亞盛醫(yī)藥首付款3000萬美元；根據(jù)合作條款，雙方將共同完成奧雷巴替尼在中國的開發(fā)；奧雷巴替尼獲批后，雙方將在中國市場進行共同商業(yè)化推廣，并按照50%：50%對來自共同推廣部分的利潤進行分成；在開發(fā)注冊及銷售里程碑付款方面，取決于達到若干開發(fā)注冊及銷售里程碑后，亞盛醫(yī)藥將有資格獲得累計不超過1.15億美元的里程碑付款。

國內(nèi)類似關(guān)于新藥的開發(fā)和商業(yè)化合作，通常發(fā)生在本土創(chuàng)新藥企和大型跨國藥企、本土創(chuàng)新藥企和傳統(tǒng)藥企之間，像亞盛醫(yī)藥和信達生物這種本土創(chuàng)新藥企之間的“牽手”，在業(yè)內(nèi)比較少見。

楊大俊告訴經(jīng)濟觀察網(wǎng)：“創(chuàng)新藥有一個特點，批準上市只是第一步，后續(xù)還有很多的臨床研究，新的適應癥、新的聯(lián)合用藥，同時還有國際市場的開發(fā)，我想在未來很長一段時間，亞盛團隊對于產(chǎn)品開發(fā)、市場推廣和商業(yè)化還要繼續(xù)發(fā)揮很大的作用。所以我們還是尋找一個合作伙伴，能夠達到長期發(fā)展、共同推廣的目標，讓病人拿到藥，真正獲益。”

針對商業(yè)化方面的計劃，楊大俊說，一方面是針對奧雷巴替尼跟信達生物合作，來做共同的推廣；另一方面，亞盛也是在建立自己的商業(yè)化團隊，不光是奧雷巴替尼這個產(chǎn)品，包括未來其他產(chǎn)品的商業(yè)化也要做好準備，打好基礎(chǔ)。