經(jīng)濟觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢 6月30日，貝瑞基因（000710.SZ）公布了其三代SMA（脊髓性肌萎縮癥）測序產(chǎn)品的臨床研究成果。6月20日，其三代CAH（腎上腺皮質(zhì)增生癥）測序產(chǎn)品也公布了最新的臨床研究成果。更早之前，其三代地中海貧血基因檢測產(chǎn)品也已經(jīng)落地，這些產(chǎn)品都針對遺傳病篩查。

相比傳統(tǒng)的一、二代測序技術，三代測序為基因行業(yè)打開了一扇全新的大門，也將技術優(yōu)勢拓展至更多場景，運用于更廣泛的攜帶者篩查，幫助出生缺陷精準防控。

三代測序

相比二代測序技術，三代測序有何改進？

貝瑞基因三代事業(yè)部總監(jiān)任志林向經(jīng)濟觀察網(wǎng)打了個比方，如果把測序看成是“盲人摸象”，傳統(tǒng)的一代、二代測序儀，它的測序讀長很短，視野很窄，每次只能看到巴掌塊大小的地方，相當于每次只摸到大象的臉或者屁股，并且“你去摸大象的臉和摸它的屁股，手感也差不多，這時候是分不清楚的”。

而三代測序的好處是，不是“盲人摸象”了，可以看到大象，相當于直接給大象拍了一張完整的照片，有整體信息以后，測序的讀長很長，一眼看過去就知道這是頭大象，“同時我還有細節(jié)信息，景深也很好，還能摸到大象臉上的皺紋”。

任志林說，上述三種疾病——脊髓性肌萎縮癥、腎上腺皮質(zhì)增生癥和地中海貧血，這些疾病有一個共同的特點，它的基因比較大，是一頭大象，同時它有很多復雜的結構，通過一小段一小段去測，會出現(xiàn)測不準的問題。

比如地中海貧血，公認的致病性變異已經(jīng)有上千個，類型復雜。以往用一代、二代測序是檢測點突變，但在地中海貧血這個病里面，點突變只占其中一部分，還有很多大片段的缺失、復雜重組，一小段、一小段測下來，無法檢測到這些復雜的變異。

任志林稱，三代測序具有超長讀長、無GC偏好、對高度重復等復雜區(qū)域也能夠準確測序等技術優(yōu)勢，基本上實現(xiàn)首次用一種方法一次性全面解決某一疾病的所有變異類型，而且相對于傳統(tǒng)方法，它的技術成本沒有明顯增加，可能稍微增加一點點。最后的市場價格對老百姓來說是可及的。他判斷2025年，三代測序將實現(xiàn)與二代測序成本持平。

三代SMA

去年底，用于治療SMA的“天價藥”諾西那生鈉注射液納入國家醫(yī)保，每支價格從70萬元直降到3.3萬元，引發(fā)熱議。

因“天價救命藥”屢屢登上熱搜的SMA，全稱是脊髓性肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy），這是一類由脊髓前角運動神經(jīng)元變性導致肌無力和肌萎縮的遺傳性肌肉疾病。SMA為嬰幼兒中第二常見的致死性常染色體隱性遺傳病，人群攜帶率為1/72-1/47，發(fā)病率為1/10000-1/6000。

雖然SMA治療藥物已納入醫(yī)保，但其終生治療費用對大部分家庭而言仍然十分昂貴，且患者的治療為修正治療，不能根治，因此SMA攜帶者篩查才是最有效的應對方式。

6月30日，貝瑞基因向外界公布了三代科研的最新進展，其參與完成的三代SMA（脊髓性肌萎縮癥）臨床回顧性研究成果，近期發(fā)表于分子診斷領域權威國際學術期刊 Journal of Molecular Diagnostics（即時IF=5.568）。

研究顯示，貝瑞基因三代SMA相比qPCR、MLPA等傳統(tǒng)檢測方法，覆蓋更全面，檢測更精準。

據(jù)了解，SMA攜帶者分三種情況：91-94%的攜帶者只有一個正常功能的SMN1拷貝（1+0），2-5%的攜帶者含有兩個SMN1拷貝，但其中一個包含致病點突變（1+1D），另外4%為沉默型攜帶者，即有兩個SMN1拷貝，但都位于同一條染色體上（2+0）。目前qPCR、MLPA等傳統(tǒng)基因檢測方法無法檢測1+1D和2+0攜帶者，殘余風險最高可達1/415（1/1245-1/415）。

任志林表示，貝瑞基因開發(fā)出三代SMA基因全面檢測（Comprehensive analysis of SMA, CASMA）技術，全球首次實現(xiàn)SMN1及SMN2基因近30kb全長序列的高效率三代HIFI測序。CASMA還能同時檢測SMN1及SMN2基因拷貝數(shù)、全基因范圍內(nèi)致病性SNVs及Indels，并主動提示沉默型“2+0”的攜帶風險。

此次三代SMA回顧性臨床研究中，CASMA一次性精準檢測了所有337例樣本的SMN1及SMN2基因拷貝數(shù)，對SMN1拷貝數(shù)缺失的檢測靈敏度高達100%。CASMA還成功檢測出4例會被qPCR、MLPA等傳統(tǒng)方法漏檢的SMN1基因點突變攜帶者（1+1D）。

通過專利分析方法，CASMA直接預測出全部7例（來自4個家系）已知“2+0”型攜帶者。數(shù)據(jù)顯示，CASMA能改善SMA患者基因診斷及預后判斷，提高SMA新生兒基因篩查效率，將攜帶者檢出率從91-94%提高到98%以上，同時將殘余風險降低4-5倍。

“兩條路徑”

在三代SMA之前，由貝瑞基因提供技術支持的三代CAH（先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥）臨床回顧性研究成果，也發(fā)表于檢驗醫(yī)學領域權威國際學術期刊Clinical Chemistry（即時IF=11.784）。

更早一些，2021年上半年，貝瑞基因發(fā)起了地中海貧血基因圖譜（TiGA）計劃。2021年7月，由貝瑞基因提供技術支持的三代地貧多中心臨床前瞻性研究成果在The Journal of Molecular Diagnostics 上發(fā)表。

三代測序臨床科研成果相繼出爐，還有21臺 PacBio Sequel II/IIe 三代測序儀雄厚儲備的加持，貝瑞基因的三代地貧、三代CAH、三代SMA等產(chǎn)品相繼落地。

具體來說，三代地貧檢測試劑盒近期取得醫(yī)療器械注冊倫理批件，進入臨床試驗階段。三代CAH和三代SMA技術在2022年拿到發(fā)明專利證書。

對于基因測序行業(yè)，目前國際上主流的監(jiān)管方式為按照LDT模式（Laboratory Developed Test，實驗室自研檢測）監(jiān)管。

2021年6月1日起施行的最新修訂的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》明確：“對國內(nèi)尚無同品種產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，符合條件的醫(yī)療機構根據(jù)本單位的臨床需求，可以自行研制，在執(zhí)業(yè)醫(yī)師指導下，在本單位內(nèi)使用。

這是法律法規(guī)層面首次賦予LDT模式合法的身份，從法律法規(guī)的角度支持了以第三方檢測為主要商業(yè)模式的創(chuàng)新型檢測項目開發(fā)企業(yè)。

目前國內(nèi)多數(shù)基因檢測企業(yè)都是兩條路并行，除了LDT模式，還有一種模式是像藥品、器械一樣走IVD（體外診斷）產(chǎn)品審批路徑。

任志林告訴經(jīng)濟觀察網(wǎng)，行業(yè)內(nèi)每一個新推出來的核心技術產(chǎn)品，都會走過一個從LDT到IVD的路程，因為不是一推出來就有注冊證。貝瑞基因的三代測序未來走LDT還是IVD的模式，會有短期、中期、長期之分。

“首先，從現(xiàn)實情況來講，國家藥監(jiān)局批這些創(chuàng)新技術注冊證的時間周期相對較長，需要2~3年。當然我們有些產(chǎn)品已經(jīng)在2~3年的路徑里，行程已經(jīng)過半了，比如三代地貧。三代CAH、三代SMA這些今年都會進入這條路徑。因此，產(chǎn)品在未被正式獲批之前， 暫時以LDT的模式，各個機構有需求，他們把樣本送到檢驗所進行檢測。” 任志林說。

但是，到中期產(chǎn)品拿到注冊證以后，貝瑞基因一定會走IVD模式，把平臺、試劑、軟件及整體服務方案、產(chǎn)品方案銷售給醫(yī)院或者第三方檢測機構，讓每一個有能力的機構都能用上三代測序的完整解決方案。

更遠一點，長期來看，一定是IVD和LDT并行的模式，實驗室在IVD基礎上用有證平臺和試劑，經(jīng)過本地實驗室的性能確認后，可以自己拓展檢測更多位點，“有了IVD，還可以結合LDT的模式把事情做得更好”。