經(jīng)濟觀察網(wǎng) 瞿依賢 王昕/文 6月中旬，美國藥企艾伯維（AbbVie）旗下公司Pharmacyclics指控百濟神州BTK抑制劑澤布替尼侵犯專利，并已在美國地方法院提起訴訟。

這一指控旋即引起軒然大波，百濟神州A+H股價雙雙遭遇重挫，醫(yī)藥領域激烈討論，一方觀點認為，侵權指控只是跨國巨頭們慣常的專利“伎倆”，兩款藥的分子結(jié)構完全不一樣，專利侵權無從說起；但也有人認為，艾伯維擅于打?qū)＠m紛，這次從專利申請到指控都是有備而來，澤布替尼落在對方新專利范圍內(nèi)，百濟挑戰(zhàn)專利會比較麻煩。

作為國內(nèi)最負盛名的創(chuàng)新藥，澤布替尼頭頂眾多光環(huán)，它是第一款在美國獲批的國產(chǎn)創(chuàng)新藥，從銷售表現(xiàn)看，已經(jīng)影響了伊布替尼的市場，在美國的市占率提升至10%。

捍衛(wèi)澤布替尼的原創(chuàng)性成為百濟神州的不二選擇。針對指控，百濟神州高級副總裁、全球研發(fā)負責人汪來對經(jīng)濟觀察網(wǎng)表示，澤布替尼在研發(fā)的時候已經(jīng)做了很多專利布局，百濟一定會不遺余力地維護自己在專利上的空間。

劍拔弩張的氛圍已經(jīng)烘托到位，接下來可能是曠日持久的交鋒。

藥企之間的專利訴訟從來不是新鮮事，對中國創(chuàng)新藥企而言，應對國際制藥巨頭的專利訴訟、掌握國際醫(yī)藥市場的游戲規(guī)則，都是成長的必修課。

嶄新的專利和起訴

6月13日，Pharmacyclics公司的專利US11672803（以下簡稱“803專利”）獲得授權，標題為“BTK抑制劑的使用”。

Pharmacyclics公司此項專利一共有24項權利要求（Claims），核心權利要求1是不可逆BTK抑制劑用于治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL），同時給出了該不可逆BTK抑制劑的結(jié)構通式。

澤布替尼是一種不可逆的BTK抑制劑。

根據(jù)Pharmacyclics公司的主張，百濟神州澤布替尼的結(jié)構通式落在該不可逆BTK抑制劑的結(jié)構通式內(nèi)。醫(yī)療保健提供者和患者根據(jù)標簽指示使用澤布替尼治療CLL/SLL，直接侵犯了803專利的多項權利要求。

醫(yī)藥研發(fā)申請專利布局策略主要有三種：保護性專利布局、儲備性專利布局及對抗性專利布局三種，分別起到保護自身、為未來迭代等做準備以及抵御競爭對手的作用，優(yōu)秀的專利策略能最大化保證自己的利益。而隨著藥物的上市，企業(yè)可能會從最開始的化合物專利慢慢申請擴大專利范圍，這也是藥企專利訴訟頻繁的原因之一。專利常新，訴訟常新。

Pharmacyclics公司在2006年2月申請了伊布替尼的核心化合物專利，2009年獲授權。2020年6月，Pharmacyclics公司遞交803專利申請嘗試擴大保護范圍，并且在專利審查過程中修改了具體的內(nèi)容，2023年6月13日獲得授權。

服務過多家跨國藥企、主要從事專利相關法律意見和咨詢的美國專利律師辛筱斑發(fā)文指出，從發(fā)起訴訟的時間和在803專利申請過程中對權利要求的修改過程，可以看出艾伯維的訴訟大概是有備而來。

從時間線看，澤布替尼2019年11月在美國獲批上市，上述803專利在2020年6月提交申請。澤布替尼2023年1月在美國獲批用于治療CLL/SLL成人患者，Pharmacyclics公司在6月獲得專利授權后就提起了專利訴訟。

頭對頭

澤布替尼是中國首個在美獲批的創(chuàng)新抗癌藥，2019年11月在美獲批的適應癥為成人套細胞淋巴瘤。此后，這款藥物陸續(xù)在美獲批多個適應癥。

2022年，澤布替尼全球銷售額為5.65億美元，同比增長159%；在美國市場的銷售額為3.9億美元，同比增長237%。

今年1月在美獲批CLL/SLL適應癥后，澤布替尼銷售額大幅增長，一季度全球收入達2.114億美元，其中美國市場銷售額為1.388億美元，同比增長均超一倍。目前，澤布替尼在美國市場的收入已占其全球銷售額近七成，從銷售數(shù)據(jù)來看，是出海表現(xiàn)最出色的中國創(chuàng)新藥。

而伊布替尼是BTK抑制劑賽道上的first-in-class產(chǎn)品，也是艾伯維的核心品種。

2013年11月，伊布替尼獲美國FDA批準上市，當年實現(xiàn)6.92億美元銷售額，到2021年，全球銷售收入已達96.83億美元。

但2022年，該藥銷售額45.68億美元，同比下滑15.5%，這也是該藥物歷年來首次銷售下滑。下滑幅度在今年第一季度進一步拉大，伊布替尼實現(xiàn)收入8.78億美元，同比下滑25.2%。

伊布替尼的收入仍有著絕對優(yōu)勢，但相反的增長曲線，也將澤布替尼和伊布替尼的戰(zhàn)事無限拉近。

其實更早的時候，兩者在療效上已經(jīng)展開了正面交鋒，澤布替尼曾因在與伊布替尼“頭對頭”的研究中顯示出更優(yōu)的療效而大放異彩，也確定其同類最優(yōu)（best-in-class）的地位。“頭對頭”可視為兩種藥物的“直接單挑”，指采用臨床上已使用的標準治療藥物或方法作為直接對照，在同等試驗條件下開展的臨床試驗。

汪來曾透露，僅在臨床試驗中購買伊布替尼，百濟神州的花費就超過1億美元。

6月16日，百濟神州在針對訴訟事件的回應公告中提及：在一項評估澤布替尼頭對頭對比伊布替尼、用于治療R/R CLL/SLL的ALPINE試驗中，澤布替尼展示了相比伊布替尼更優(yōu)越的療效（包括PFS和ORR）以及安全性（房顫）。該結(jié)果已經(jīng)于2022年12月舉辦的美國血液學會年會上作為最新突破摘要進行發(fā)表。

越過高山

對中國創(chuàng)新藥企來說，“出海”這門必修課某種程度上一定包含了應對跨國制藥巨頭提起的專利訴訟。除了在初始研發(fā)上“打鐵還需自身硬”外，要進入國際市場、比肩強悍的巨頭們，接受并妥善處理對手們早已駕輕就熟的游戲規(guī)則，同樣很重要，這其中就包括并不新鮮的專利訴訟。

單看艾伯維的發(fā)展史，這并非其第一次通過專利訴訟的方式來“維護”自己的利益。

比如被稱為“藥王”的修美樂（阿達木單抗，2022年全球銷售額為212.4億美元），從1994年申請第一件專利，到2018年在歐美日三國共申請了386項專利，其中在美國的247項專利中有89%是上市后才申請的。

修美樂在美國的專利權本該在2016年到期，但在過去多年，艾伯維不斷在制造和管理上進行細微修改以申請新專利，給競爭者設置了重重障礙，最終修美樂在美國市場擁有了21年的市場獨占權，銷售額也11年排名全球第一。

跨國藥企與中國本土藥企的專利糾紛也不鮮見。

羅氏制藥流感藥物速福達（瑪巴洛沙韋片）于2021年4月在中國獲批上市。2022年10月，石藥集團歐意藥業(yè)的仿制藥就已在國內(nèi)獲批上市。羅氏制藥去年10月公開表示已經(jīng)對石藥歐意公司提起“專利鏈接訴訟”。

羅氏制藥稱，瑪巴洛沙韋片的藥品及活性成分受相關中國發(fā)明專利的保護，然而獲批不過三個月，歐意公司就遞交了仿制藥上市申請。其公司多次就知識產(chǎn)權問題和歐意公司溝通，歐意承認其獲批仿制藥落入羅氏相關發(fā)明專利的保護范圍，但拒絕承諾在上述專利保護期內(nèi)不實施侵犯專利權。

諾和諾德與華東醫(yī)藥在“減肥神藥”上也有專利爭端。2021年6月，華東醫(yī)藥向國家知識產(chǎn)權局遞交司美格魯肽的專利無效申請，與該藥的原研企業(yè)諾和諾德“針鋒相對”。2022年9月，國家知識產(chǎn)權局判定司美格魯肽核心專利CN200680006674.6全部無效，諾和諾德在2022年財報中表示，已上訴至北京知識產(chǎn)權法院，后續(xù)將進入知識產(chǎn)權訴訟階段。

上述案例各不相同，結(jié)論也將各異，對藥企企業(yè)來說，修煉起訴和應訴的能力，本身可能就是實現(xiàn)公司戰(zhàn)略的重要一環(huán)。