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經(jīng)濟觀察報 記者 瞿依賢 2023年9月20日傍晚，王芳的手機彈出一則語音：芳姐，我們終于納入《第二批罕見病目錄》了。聽完消息，王芳瞬間流下了眼淚。

王芳是泡泡家園神經(jīng)纖維瘤病關(guān)愛中心負責人，她本人也是神經(jīng)纖維瘤病患者。神經(jīng)纖維瘤病患者常多發(fā)“泡泡”一樣的腫瘤，輕癥者皮膚表面色素沉積、體表腫塊、容貌改變，重癥者骨骼畸型、癱瘓，甚至有生命危險。

神經(jīng)纖維瘤病今年上半年迎來了一款特效藥物，王芳和病友都想推動這款藥進入醫(yī)保，也希望吸引更多的神經(jīng)纖維瘤病藥物研發(fā)，這在很大程度上有賴于神經(jīng)纖維瘤病進入《第二批罕見病目錄》。

2018年5月，《第一批罕見病目錄》出臺，彼時，王芳掌握的信息較少，也不清楚申報流程，看到第一批目錄沒有神經(jīng)纖維瘤病，她和病友們都很失落。

直到2019年，可以申報第二批罕見病時，王芳已經(jīng)做了兩三年患者組織工作，她想要做得更多，包括推動藥物進入中國市場、用藥得到保障等等，所以開始委托北京病痛挑戰(zhàn)基金會、蔻德罕見病中心、醫(yī)生、藥企等主體幫忙申報。

9月20日，得知神經(jīng)纖維瘤病進入目錄后，泡泡家園的多個病友群里，群成員都很激動，他們期待今年上半年獲批的藥物進入醫(yī)保，也期待更多惠民保納入這款藥。

為這一消息振奮的，不僅是王芳身后的病友們，還包括其他85種罕見病。這是長達5年的等待，按照《罕見病目錄制訂工作程序》，罕見病目錄的動態(tài)更新時間原則上不短于2年，因為疫情等原因，第二批目錄隔了5年才出來。

加上第一批收錄的121種，目前，罕見病目錄已經(jīng)覆蓋207種罕見病。這遠不是罕見病的全部，沒有進入目錄的罕見病患者開啟了新一輪希冀與等待。

什么是罕見病？誰來定義罕見病？

中國僅有學術(shù)團體定義，尚無官方定義，對于一種疾病是不是罕見病，罕見病目錄代表了行政邏輯起點。很大程度上，罕見病對應藥物的引進和獲批速度、診療指南的出臺、藥物能否進醫(yī)保和普惠保險，都依據(jù)這個目錄。

多位罕見病患者組織負責人對經(jīng)濟觀察報表示，進罕見病目錄，幾乎相當于診療與用藥保障的基礎(chǔ)。沒有這個“一”，其他所有工作都是“零”。

破冰

2018年出臺的第一批目錄給121種疾病提供了“一”。全國罕見病學術(shù)團體主委聯(lián)席會議秘書長、北京醫(yī)學會罕見病分會副主任委員王琳深度參與了第一批罕見病目錄的制定。

“這是中國政府第一次向全世界宣告：我們直面罕見病。”王琳說，以往開國際會議時，被問及中國罕見病的定義是什么、中國有哪些罕見病，專家們都無言以對，有了第一批目錄，至少可以回答：現(xiàn)階段我們根據(jù)這121種疾病開展罕見病工作。

當然，第一批罕見病目錄也有不完善的地方，比如脊柱側(cè)彎、冠狀動脈擴張都不是一個疾病群，而是影像學表現(xiàn)，但在當時，第一批罕見病目錄的出臺無疑具有破冰意義。

現(xiàn)在，談論罕見病似乎成了醫(yī)藥行業(yè)的“時尚”，但時間倒流幾年，第一批罕見病目錄的出臺并非易事，長達幾年的制定過程是“一路跌跌撞撞走來的”。

北京醫(yī)學會罕見病分會主任委員、北京大學第一醫(yī)院原副院長丁潔是第十一、十二、 十三屆全國政協(xié)委員，剛開始履職時就接觸到罕見病，當時專家們已經(jīng)在爭論，罕見病的定義到底是什么？

衛(wèi)生部門的一位領(lǐng)導曾跟丁潔說，你們專家先爭論清楚罕見病的定義，再來說藥物和保障等其他事情。

丁潔回憶，專家們集思廣益后提出，中國能不能列一個清單，有了清單就可以往前推進工作了。

之后，北京醫(yī)學會罕見病分會在2012年成立，學術(shù)交流平臺有了。丁潔和分會專家們列了一個清單，有幾十種罕見病。衛(wèi)生部門的反饋是：挺好，能不能再多列一些疾病。

在衛(wèi)生部門的組織下，多批專家的工作同時推進。此后，罕見病診療與保障專家委員會組建，研究提出符合中國國情的罕見病定義和病種范圍，組織制定罕見病防治有關(guān)技術(shù)規(guī)范和臨床路徑。

第一屆委員會一共有18名相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜遥ê币姴≡\療、藥學和藥品供應保障、罕見病篩查、醫(yī)療保險、新農(nóng)合和衛(wèi)生經(jīng)濟學等領(lǐng)域。

該專家委員會決定了幾個原則：首先參考歐盟Orphanet罕見病目錄的病種，盡可能去對應ICD（國際疾病分類）編碼；其次，要有比較清晰的診斷方法和路徑；再有，境內(nèi)或境外需要有獲批的藥物；最后，以遺傳性疾病為主，罕見腫瘤等疾病原則上暫不列入第一批目錄的范疇。

實際操作上，專家委員會向全國三級甲等醫(yī)院以上重點科室的專家征集罕見病病種，以醫(yī)院或者以專家的名義申報。

王琳記得，最開始收集到了大概300種疾病，專家討論后，認為把總數(shù)設(shè)置在100-200種比較合適。主要依據(jù)歐盟Orphanet罕見病目錄的發(fā)病患病率，以及臨床專家的意見，反復推敲后確定了第一批納入121種。過程中，專家委員會開了大大小小無數(shù)次會。

第一批罕見病目錄的出臺，被業(yè)內(nèi)認為是罕見病領(lǐng)域“零的突破”和“春天的到來”。

“在出臺之前我們討論，一定要把‘第一批’三個字冠在前面，意味著今后必須有目錄的動態(tài)調(diào)整和增補。為了促進工作規(guī)范化和制度化，很快出臺了《罕見病目錄制定工作程序》。”王琳說。

獲益

納入目錄后，罕見病患者的獲益是實實在在的。

中國法布雷病友會的創(chuàng)始人黃錚匯告訴經(jīng)濟觀察報，法布雷病以前在中國沒有藥物治療，但在境外有獲批多年的藥物。

愛爾蘭生物制藥企業(yè)夏爾（2019年1月被日本藥企武田收購）大概在2016年就和法布雷病友會接觸，從2016年年底開始面向法布雷患者做了三四批次調(diào)研，了解中國市場的患者需求，結(jié)論是，中國市場確有需求。但是夏爾沒有立即提交藥品上市申請，還在觀望中。

2018年3月，夏爾用于治療法布雷病的瑞普佳進入國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布的第二批臨床急需境外新藥名單。

2018年5月，第一批目錄出臺，法布雷病在目錄中。

2018年8月，瑞普佳在中國的上市申請?zhí)峤弧＿@款藥物在2020年8月獲批。

在2021年底的國家醫(yī)保談判中，瑞普佳談判成功，進入目錄，按50kg的體重算，年治療費用降到20多萬元，再算上醫(yī)保支付比例、大病政策、普惠保險等，個人花費部分是一個可承受的價格。

黃錚匯非常關(guān)注法布雷病領(lǐng)域的藥物進展，他說，國內(nèi)現(xiàn)在有2個口服藥、1個基因治療藥物在做臨床，韓國也有一款藥物在做臨床，“這么多藥物能夠在短時間內(nèi)上臨床，多家公司從原來對法布雷一無所知到陸續(xù)找來溝通開展臨床，法布雷病患者群體切實獲益了，轉(zhuǎn)變就從進入第一批罕見病目錄開始”。

亨廷頓舞蹈癥也是典型案例。

亨廷頓舞蹈癥主要表現(xiàn)為神經(jīng)和語言的失調(diào)，癥狀是不停跳舞，被稱為“致命的舞蹈”。據(jù)估計，中國目前約有3萬名亨廷頓舞蹈癥患者。

梯瓦公司的氘丁苯那嗪2017年在美國上市，這是治療亨廷頓舞蹈癥的第一個氘代藥物。中國有些患者購買印度的仿制藥，但副作用很大，吃了以后可能產(chǎn)生自殺傾向。

國內(nèi)患者給企業(yè)寫信，要求把這款藥物引進中國，但企業(yè)沒有回音。轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在2018年第一批罕見病目錄公布以后，亨廷頓舞蹈癥出現(xiàn)在目錄當中。同時，國家藥監(jiān)局和國家衛(wèi)健委聯(lián)合發(fā)布的《關(guān)于優(yōu)化藥品注冊審評審批有關(guān)事宜的公告》明確，對于境外已上市的罕見病藥品，經(jīng)研究確認不存在人種差異的，企業(yè)無需申報臨床試驗，可直接以境外試驗數(shù)據(jù)申報上市。

企業(yè)看到了希望，2019年12月，梯瓦在中國提交了氘丁苯那嗪的上市申請；2020年5月，這款藥物被國家藥監(jiān)局批準上市；2020年12月，這款藥物經(jīng)過談判進入了國家醫(yī)保目錄；2021年1月，氘代丁苯那嗪片在中國正式上市。

罕見病目錄、臨床急需境外新藥名單、優(yōu)先審評通道、醫(yī)保談判目錄，背后是一款罕見病藥物如何引進中國并被納入醫(yī)保的過程，各個環(huán)節(jié)環(huán)環(huán)相扣，而最重要的基石，就是罕見病目錄。

第二批

“從第二批目錄來看，基本上進的都是已經(jīng)有藥上市或在研的，這個信號是很明顯的。”北京病痛挑戰(zhàn)基金會副理事長、瓷娃娃罕見病關(guān)愛中心創(chuàng)始人王奕鷗告訴經(jīng)濟觀察報。

北京病痛挑戰(zhàn)公益基金會是北京市第一家關(guān)注罕見病領(lǐng)域的公益基金會，一直在培育罕見病自組織。在第二批目錄的申報過程中，北京病痛挑戰(zhàn)基金會幫助89種罕見病遞交了申報，其中24種罕見病成功進入第二批目錄。

9月20日傍晚，王奕鷗的手機涌進來各種信息，一邊是進了第二批目錄的患者組織在高興，一邊是沒有進的患者組織在低落和不解。

王奕鷗身上有多重角色：罕見病患者、罕見病患者組織創(chuàng)始人、罕見病公益基金會負責人。她認為首先要明確的是，大家對目錄的期待到底是什么，共性的是，提升醫(yī)生對疾病的了解程度，讓罕見病能夠及時被診斷和發(fā)現(xiàn)。有藥的罕見病患者，希望藥物能盡快進入中國，后續(xù)還能進醫(yī)保；沒有藥的罕見病患者，可能期待提升醫(yī)生的關(guān)注、促進藥物的研發(fā)。

王奕鷗比較理解目前目錄制定的邏輯，“先把有藥的這些納入目錄，沒藥的再慢慢通過別的方式推動。但也希望未來可以給沒有特效藥的罕見病留一些空間，（進目錄）對提升他們的確診、對癥治療和及時干預等非常重要”。

制定第二批目錄的一位核心成員告訴經(jīng)濟觀察報，第二批目錄一直到公布前都在更改，直到落款的9月18日才定下來。

在第二批目錄中沒有找到庫欣病時，庫欣病患者組織負責人陳馨說，“太難過了”。

陳馨不解，她聽說一共遞交了200多種罕見病的申請，納入目錄的卻只有86種，“遴選的標準是什么？庫欣病的不符合項在哪里？”

根據(jù)國家衛(wèi)健委公布的《罕見病目錄制訂工作程序》，納入目錄的病種應當同時滿足以下條件：國際國內(nèi)有證據(jù)表明發(fā)病率或患病率較低；對患者和家庭危害較大；有明確診斷方法；有治療或干預手段、經(jīng)濟可負擔，或尚無有效治療或干預手段、但已納入國家科研專項。

陳馨表示，庫欣病的發(fā)病率在2-3例/百萬人，診斷方法、治療或干預方法都很明確，在歐洲、美國都是罕見病，國外有幾款有效藥物上市，國內(nèi)有效治療藥物不多，處于輔助地位，部分患者自行到國外自費采購治療藥物。

雖然沒有進入罕見病目錄，但在中國國家罕見病注冊系統(tǒng)，庫欣綜合征（又名皮質(zhì)醇增多癥，70%是垂體來源的庫欣病）是175種已注冊疾病之一。這個系統(tǒng)是由北京協(xié)和醫(yī)院負責建設(shè)的國家級罕見病在線注冊平臺，在這個系統(tǒng)中，已注冊疾病和第一批罕見病目錄疾病是兩個單獨的條目。

從2019年開始，陳馨就一直為庫欣病進目錄而努力，因為進了目錄，就更有希望以罕見病單病種的形式進國家大病醫(yī)保，“就算病友因為疾病不能工作了，也可以多增加6個月的醫(yī)療期，或者有最長24個月的病假期，可以沒有顧慮地去動手術(shù)”。

陳馨是高學歷背景，確診庫欣之前，早年在疾控部門工作過，后來又在跨國器械企業(yè)工作，她是行業(yè)內(nèi)會稱為“超級患者”的那類人，深諳所有能決定患者群體境遇的環(huán)節(jié)。

“目前庫欣病要進大病醫(yī)保，保險條款要求必須做開顱手術(shù)，但科技發(fā)展了，目前絕大多數(shù)都是經(jīng)鼻微創(chuàng)，做微創(chuàng)則進不了大病醫(yī)保。罕見病目錄只是第一步，進了罕見病目錄以后，我希望庫欣病能夠進大病醫(yī)保，庫欣病的治療藥物也能進地方醫(yī)保和惠民保等，提高一部分保障待遇。”陳馨說。

關(guān)于是否要為第三批目錄做準備，陳馨回答：不知道什么時候發(fā)布第三批，也不知道要不要重新提交、向哪里提交、要不要找醫(yī)生或者醫(yī)院提交。

定義

提到罕見病的所有工作，有一個繞不開的問題是：怎么定義罕見病？

2010年，中華醫(yī)學會醫(yī)學遺傳學分會曾制訂中國版定義——新生兒發(fā)病率低于萬分之1，患病率低于50萬分之1，這是中國第一個罕見病定義。但是范圍卡的太小，按照這個定義，許多大家公認的罕見病都被排除在外，比如龐貝病。

此后多年，努力不斷、討論不斷、爭議不斷。因為缺乏流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)，不管用發(fā)病人數(shù)低于多少萬，還是用發(fā)病率、患病率低于多少萬分之一，細究起來，某種疾病納入或未納入中國罕見病范疇可能會引發(fā)爭議或分歧。但是為了罕見病工作規(guī)范化、與世界接軌，中國的罕見病定義必須修訂。

主導2010版定義的哈爾濱醫(yī)科大學校長張學、上海市醫(yī)學會罕見病專科主委李定國重新領(lǐng)銜，2021年1月在上海、2021年6月在齊齊哈爾，兩次組織召開中國罕見病定義跨學科專家研討會，參會人員包括醫(yī)學、藥學、法學、流行病學、衛(wèi)生經(jīng)濟學、醫(yī)政管理、藥政管理、醫(yī)保研究、社保研究領(lǐng)域的專家等。

2021年9月，中國罕見病定義第三次多學科專家研討會后，發(fā)布了《中國罕見病定義研究報告2021》。報告提出的新定義為：新生兒發(fā)病率低于萬分之1，患病率低于萬分之1，患病人數(shù)低于14萬，符合其中一項的疾病，即可為罕見病。

按照新定義，《第一批罕見病目錄》有12個疾病在新定義之外，因此報告建議，如果單病種患者人數(shù)超過14萬，可以考慮調(diào)出目錄。

丁潔和王琳都是《中國罕見病定義研究報告2021》的核心專家，王琳是執(zhí)筆人。

“中國必須要有明確的定義，罕見病的‘罕見’二字是個數(shù)字概念，需要有剛性的東西來界定何為罕見。如果永遠以目錄的形式出現(xiàn)，一直參照歐盟的發(fā)病率，中國的罕見病定義就出不來。”王琳說，藥監(jiān)、衛(wèi)健、醫(yī)保系統(tǒng)，關(guān)于罕見病的政策出臺了很多，都是在沒有定義的情況下出的，政策銜接上會出現(xiàn)問題。參照其他國家慣例，定義可以由學術(shù)團體制定、修訂，政府采納使用。

事實上，沒有定義，相關(guān)部門的工作也受掣肘，比如藥監(jiān)部門出臺罕見疾病的臨床技術(shù)指導原則，里面沒有用“罕見病”，用的是“罕見疾病”。

附帶的解釋是：“目前在我國尚無明確的罕見病定義，雖已發(fā)布了《罕見病目錄》，但尚不能涵蓋所有發(fā)病率極低的疾病。為指導發(fā)病率極低的一類疾病的藥物研發(fā)，而非僅限定于《罕見病目錄》中的疾病，本指導原則中，采用了‘罕見疾病’的描述，以避免與《罕見病目錄》中‘罕見病’的概念發(fā)生混淆。”

根據(jù)《中國罕見病定義研究報告2021》，定義應該成為制定中國罕見病目錄的主要標準之一，而且在今后一段時間內(nèi)定義與目錄并存。定義是較長期的宏觀規(guī)劃，目錄是階段時間內(nèi)聚焦的罕見病病種和工作目標。并且，罕見病定義也應該動態(tài)調(diào)整。

許多專家都認為，罕見病工作應該以立法的形式往前推。

在王琳看來，考慮罕見病立法工作，首先有兩個概念要厘清：第一，立綜合的法還是專項的法，不可能立一個罕見病法，就像不可能立一個糖尿病法；第二，是國家層面立法還是地方層面立法。