當(dāng)下正值春季呼吸道傳染病高發(fā)期。近日，據(jù)國家疾控局官網(wǎng)定期發(fā)布的“全國法定傳染病疫情概況”，2024年1月1日-2月29日，全國報(bào)告百日咳32380例，是2023年同期（1421例）的近23倍。其中，1月報(bào)告百日咳15245例，其中死亡5例；2月報(bào)告百日咳17105例，其中死亡8例。從數(shù)據(jù)來看，2024年前兩個(gè)月的發(fā)病數(shù)已經(jīng)接近2023年全年，報(bào)告的死亡病例數(shù)已經(jīng)達(dá)到2018～2023年的總和。

百日咳（Pertussis，Whooping cough），是由百日咳鮑特菌感染引起的急性呼吸道傳染性疾病，以陣發(fā)性痙攣性咳嗽為特征性臨床表現(xiàn)，典型病程可持續(xù)2至3個(gè)月，因此得名。百日咳主要影響嬰幼兒及兒童，是嬰幼兒死亡的主要原因之一。但近年來，隨著相關(guān)研究的不斷開展，成人百日咳也不在少數(shù)。

百日咳是一種歷史悠久的呼吸道傳染病，最早可追溯至中世紀(jì)的歐洲。第一次明確記載的百日咳暴發(fā)流行是在巴黎內(nèi)科醫(yī)生Guillaume de Baillou編寫的《Epidemia et Ephemerides》（1578年）一書中，書中記載疾病的臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性咳嗽，以4到5小時(shí)為間隔，好發(fā)于4-10歲的兒童以及體質(zhì)虛弱的嬰兒。但當(dāng)時(shí)醫(yī)生們對(duì)疾病的原因并不清楚，僅對(duì)疾病的臨床特征進(jìn)行了觀察性描述。

此后，百日咳開始周期性的暴發(fā)流行，在全球范圍內(nèi)對(duì)兒童健康造成極大威脅。百日咳得到有效控制的轉(zhuǎn)折點(diǎn)是鮑特和奧克塔夫在1906年鑒定出百日咳的病原體，并命名為“百日咳鮑特菌”。

20世紀(jì)30年代，美國開發(fā)了全細(xì)胞疫苗并進(jìn)行大規(guī)模的使用，百日咳的發(fā)病率在1970年降低到原先的1/157。但是全細(xì)胞疫苗接種后不良反應(yīng)較多，20世紀(jì)80年代初，日本開始使用百日咳無細(xì)胞疫苗，并開始全球推廣。

中國百日咳發(fā)病率在20世紀(jì)60至70年代較高，年發(fā)病率在100~200/10萬之間。1978年，中國開始實(shí)行計(jì)劃免疫政策，將百白破三聯(lián)疫苗（DTP，即百日咳、白喉、破傷風(fēng)聯(lián)合疫苗）納入國家兒童計(jì)劃免疫程序，百日咳的發(fā)病率和死亡率得到有效控制。

近年來，在不少實(shí)現(xiàn)了百日咳疫苗覆蓋的國家和地區(qū)中，百日咳的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，引起公共衛(wèi)生領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。百日咳的疾病流行具有自然周期性（2—5年），當(dāng)同一地區(qū)出現(xiàn)比預(yù)期數(shù)量更多的病例數(shù)目時(shí)稱為“百日咳再現(xiàn)”，這種上升趨勢可能與疫苗保護(hù)效力減弱、病原體變異、醫(yī)療機(jī)構(gòu)的百日咳檢測敏感度提高有關(guān)。

百日咳是怎樣致病的？

百日咳的致病病原體是百日咳鮑特菌。百日咳鮑特菌在體外抵抗力很弱，56℃ 30分鐘或日光照射1小時(shí)均可殺死本菌。對(duì)干燥及多種消毒劑敏感，對(duì)青霉素不敏感。這對(duì)臨床防治百日咳鮑特菌感染具有重要提示意義。

百日咳鮑特菌侵入呼吸道后，通過黏附素黏附于呼吸道纖毛上皮細(xì)胞，開始局部繁殖，并通過釋放氣管細(xì)胞毒素等使得纖毛細(xì)胞麻痹與破壞，降低呼吸道的清除功能，導(dǎo)致分泌物聚積，刺激呼吸道神經(jīng)末梢引起痙攣性咳嗽。由于氣道狹窄，咳嗽時(shí)急速的氣流通過狹窄部位會(huì)產(chǎn)生高聲調(diào)吼聲，也稱為雞鳴樣咳嗽。

此外，百日咳鮑特菌還可釋放百日咳毒素，促進(jìn)淋巴細(xì)胞活化等免疫反應(yīng)，引發(fā)患者全身并發(fā)癥如肺動(dòng)脈高壓、休克、器官衰竭和淋巴細(xì)胞增多等。由于分泌物阻塞氣管、影響通氣功能，還可引發(fā)支氣管擴(kuò)張、肺不張和腦部缺氧水腫等并發(fā)癥。

人是百日咳鮑特菌的唯一宿主，各年齡段均可感染。百日咳的主要傳染源是百日咳患者和無癥狀帶菌者，從潛伏期開始至發(fā)病后6周均具有傳染性，以潛伏期至卡他期（發(fā)病2～3周）傳染性最強(qiáng)。病原菌經(jīng)呼吸道飛沫傳播，也可通過密切接觸傳播。

人群對(duì)百日咳鮑特菌普遍易感，既往認(rèn)為百日咳鮑特菌的主要易感人群是嬰幼兒和兒童，近年來國外對(duì)“百日咳再現(xiàn)”的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，青少年和成人已經(jīng)成為百日咳的主要發(fā)病人群，嬰幼兒疫苗覆蓋率高和青少年及成人中疫苗保護(hù)效能減退可能與該現(xiàn)象有關(guān)。

百日咳的臨床表現(xiàn)

百日咳可以呈現(xiàn)出不同的癥狀，輕者只有輕微的咳嗽，重者可出現(xiàn)頻繁的陣發(fā)性咳嗽。疾病的嚴(yán)重程度受到諸多因素的影響如宿主年齡及抵抗力、疫苗接種狀態(tài)以及既往百日咳鮑特菌的暴露情況。

人體感染百日咳鮑特菌后會(huì)經(jīng)歷一段無癥狀的潛伏期，一般為7—14天。潛伏期過后，經(jīng)典的百日咳臨床表現(xiàn)分為三期：卡他期，痙咳期和恢復(fù)期，部分患者還存在并發(fā)癥和后遺癥狀。

卡他期（1-2周）：與一般感冒癥狀相似，表現(xiàn)為流涕、打噴嚏、流淚、咽痛、陣發(fā)性咳嗽等上呼吸道感染癥狀，多無發(fā)熱或一過性發(fā)熱。此期癥狀不具有特異性，易與其他疾病混淆，延誤診治。該期患者排菌達(dá)高峰，具有極強(qiáng)的傳染性。

痙咳期（2-6周）：此期為百日咳癥狀發(fā)作的極期，出現(xiàn)特征性的陣發(fā)性痙攣性咳嗽，伴咳嗽末吸氣性“雞鳴樣”吼聲。咳嗽反復(fù)多次，直至咳出黏痰，晝輕夜重，影響睡眠。還可能伴有咳嗽后嘔吐、吸氣性呻吟和紫紺。

恢復(fù)期（數(shù)周或數(shù)月）：進(jìn)入此期后，百日咳的相關(guān)癥狀逐漸緩解，咳嗽強(qiáng)度減弱，發(fā)作次數(shù)減少，雞鳴樣吼聲逐漸消失。但輕度、慢性、非陣發(fā)性咳嗽可繼續(xù)持續(xù)6周左右。

青少年和成人的癥狀和體征與嬰幼兒和兒童相似，但前者程度更輕，容易漏診。因此，凡是咳嗽持續(xù)超過2周均應(yīng)考慮百日咳的可能。

部分患者由于百日咳鮑特菌的持續(xù)作用或是治療延遲，可出現(xiàn)其他系統(tǒng)的嚴(yán)重并發(fā)癥和后遺癥。一般嬰幼兒出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)最高，主要包括呼吸衰竭、呼吸暫停、肺動(dòng)脈高壓、百日咳鮑特菌或其他病原體混合感染引起的嚴(yán)重肺炎、腦病等等，嚴(yán)重者可威脅生命。成人百日咳患者常出現(xiàn)的并發(fā)癥有失眠、呼吸暫停、體重減輕、尿失禁、暈厥、肺炎等，老年患者還可出現(xiàn)非呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，如腦病、顱內(nèi)出血、卒中、頸動(dòng)脈夾層等。

如何診斷百日咳？

診斷百日咳主要的挑戰(zhàn)在于早期患者的癥狀不具有特異性，易漏診誤診，從而延誤疾病的診治。

百日咳的診斷主要通過臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，典型的百日咳患者通過臨床表現(xiàn)即可確定為疑似病例。根據(jù)WHO/2018診斷標(biāo)準(zhǔn)，百日咳的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①咳嗽≥2周；②未建立其他診斷，具有≥1個(gè)下列癥狀：陣發(fā)性咳嗽、吸氣性回聲、咳嗽后嘔吐或無其他原因的嘔吐、呼吸暫停（僅適用于1歲以下的嬰兒）；③臨床醫(yī)生懷疑為百日咳。中國臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)中還包括青少年和成人具有較輕的不典型癥狀，指表現(xiàn)為持續(xù)兩周以上的長期咳嗽。

對(duì)于癥狀不典型的百日咳患者，實(shí)驗(yàn)室檢查是明確百日咳診斷的關(guān)鍵。針對(duì)百日咳的實(shí)驗(yàn)室檢查方法主要包括分離培養(yǎng)百日咳鮑特菌、PCR、血清特異性抗體滴度檢測以及血常規(guī)等。

通過采集患者的痰、鼻咽部分泌物，進(jìn)行細(xì)菌分離培養(yǎng)或核酸檢測，若結(jié)果為百日咳陽性，則可明確診斷。由于感染百日咳鮑特菌可以誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞增多，因此血常規(guī)結(jié)果外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞數(shù)目明顯增高可以輔助診斷。患者對(duì)百日咳釋放的毒素會(huì)產(chǎn)生保護(hù)性抗體，臨床一般針對(duì)抗PT IgG進(jìn)行檢測，若恢復(fù)期血清特異性抗體比急性期增長≥4倍有診斷意義。有研究探究抗PT IgM和IgA的臨床使用價(jià)值，結(jié)果表明，抗百日咳毒素IgA 和 IgM檢測可能受受試者年齡的影響較大，從而限制了其在百日咳診斷中的價(jià)值。

中國有關(guān)“流行病學(xué)關(guān)聯(lián)病例”的定義是在百日咳流行地區(qū)與患者有密切接觸史且無預(yù)防接種史的個(gè)體，符合條件者可歸類為疑似病例。對(duì)病例進(jìn)行分類有利于指導(dǎo)治療和隔離措施。

百日咳的治療

百日咳的病程為2～3個(gè)月，雖有一定的自限性，但是盡早采取隔離措施并開展治療能有效縮短病程、減輕疾病的嚴(yán)重程度以及避免感染在社會(huì)層面上擴(kuò)散。臨床上百日咳治療主要分為以下幾個(gè)方面：

一般治療：百日咳屬于《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定的乙類傳染病，因此確定或疑似百日咳診斷后應(yīng)對(duì)患者采取一定的隔離措施。百日咳患者在抗生素療程完成前均具有傳染性，故呼吸道隔離需持續(xù)至有效抗生素治療5天后；若沒有進(jìn)行抗生素治療，呼吸道隔離應(yīng)至起病后21天。此外還需對(duì)癥支持治療，如補(bǔ)充營養(yǎng)、適當(dāng)補(bǔ)充維生素及鈣劑。缺氧者可進(jìn)行氧療，對(duì)于痙咳嚴(yán)重易嘔吐患者可采取鼻飼以避免誤吸。

病因治療：百日咳的病原體是百日咳鮑特菌，因此治療的主要目的是使用抗生素進(jìn)行抗菌，同時(shí)針對(duì)百日咳鮑特菌的毒力因子引起的全身反應(yīng)進(jìn)行針對(duì)性處理。

百日咳的抗菌治療首選大環(huán)內(nèi)酯類藥物，如阿奇霉素、紅霉素、羅紅霉素或克拉霉素，其中紅霉素有引起新生兒肥厚性幽門狹窄風(fēng)險(xiǎn)，不推薦用于新生兒。目前國內(nèi)百日咳鮑特菌易對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類藥物產(chǎn)生耐藥。相關(guān)研究比較了復(fù)方磺胺甲噁唑與大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療百日咳的臨床效果與安全性，結(jié)果顯示，復(fù)方磺胺甲噁唑總體有效率高于大環(huán)內(nèi)酯類藥物，安全性方面無明顯差異，提示對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥或存在禁忌證的患者可以優(yōu)選復(fù)方磺胺甲噁唑進(jìn)行治療。此外，國內(nèi)也有研究顯示對(duì)于大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的百日咳患者使用β-內(nèi)酰胺類藥物如頭孢類抗生素可達(dá)到有效的細(xì)菌清除率，可作為耐大環(huán)內(nèi)酯類百日咳患者的替代藥物。

針對(duì)百日咳特征性的痙攣性咳嗽，國內(nèi)外開展了許多藥物研究。既往研究表明，靜脈注射PT抗體不僅可以起被動(dòng)免疫作用，還可以明顯減輕感染百日咳鮑特菌后的咳嗽癥狀，但該結(jié)論還需進(jìn)一步研究。痙攣性咳嗽不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還可引起一系列并發(fā)癥，探索有效的咳嗽治療策略仍是臨床研究的重要方向。

當(dāng)百日咳患者出現(xiàn)較嚴(yán)重的并發(fā)癥需及時(shí)進(jìn)行處理。出現(xiàn)百日咳腦病時(shí)酌情使用止痙劑及脫水劑；繼發(fā)細(xì)菌性肺炎或混合性感染時(shí)，根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感的抗生素進(jìn)行治療；出現(xiàn)呼吸衰竭或呼吸暫停時(shí)，需及時(shí)進(jìn)行呼吸支持，必要時(shí)行氣管切開。其余較輕的并發(fā)癥需注意日常休息，按療程治療百日咳可得到一定緩解。

如何預(yù)防百日咳？

應(yīng)對(duì)百日咳最有效的方式是接種疫苗、做好個(gè)人防護(hù)、增強(qiáng)體質(zhì)，從而有效避免百日咳鮑特菌感染。

疫苗接種仍被認(rèn)為是預(yù)防百日咳感染最有效的措施。目前的百日咳疫苗與破傷風(fēng)和白喉類毒素一同制備成百白破三聯(lián)疫苗，主要包括全細(xì)胞百白破疫苗（DTwP）和無細(xì)胞百白破疫苗（DTaP）。DTwP的不良反應(yīng)較多，而DTaP的不良反應(yīng)較少，但隨訪發(fā)現(xiàn)其保護(hù)作用逐漸減弱。

根據(jù)中國計(jì)劃免疫接種的程序，目前使用的是DTaP，疫苗接種時(shí)間在出生后3月齡、4月齡、5月齡各接種一次，在18月齡加強(qiáng)1劑次DTaP。當(dāng)然，接種疫苗并不能獲得永久性的免疫力，通常疫苗接種3—5年后保護(hù)性抗體水平下降，12年后抗體幾乎消失。因此優(yōu)化疫苗接種策略和研發(fā)新型疫苗是目前百日咳預(yù)防策略的重要研究方向。

有研究表明在妊娠期間接種成人加強(qiáng)疫苗，孕婦及其新生兒血清的PT抗體顯著高于未接種者，可以有效保護(hù)孕婦和新生兒生后幾個(gè)月免受百日咳感染，在目前被認(rèn)為是最有效的疫苗接種策略。此外，學(xué)齡前加強(qiáng)免疫和青少年及成人接種百日咳疫苗也具有預(yù)防價(jià)值。但中國尚無針對(duì)6歲以上和成人使用的百日咳疫苗。

新型百日咳疫苗正在研發(fā)中，包括百日咳減毒活疫苗、百日咳外膜囊泡疫苗（OMV）或用新型佐劑配制的DTaP疫苗。經(jīng)鼻腔給藥的百日咳減毒活疫苗能誘導(dǎo)局部和全身的免疫反應(yīng)，能誘導(dǎo)鼻腔局部分泌IgA并減少百日咳鮑特菌感染。百日咳外膜囊泡是百日咳鮑特菌表面分泌的一種具有球形雙層膜的囊泡結(jié)構(gòu)，可誘導(dǎo)較強(qiáng)的免疫應(yīng)答。OMV疫苗的優(yōu)勢是能誘發(fā)更廣泛的免疫反應(yīng)并具有更好的安全性。關(guān)于新型佐劑aP疫苗，研究表明，這些新型疫苗可誘導(dǎo)強(qiáng)大的體液和細(xì)胞免疫，從而產(chǎn)生更好的保護(hù)作用。

除了接種百日咳疫苗外，還需要注意手衛(wèi)生、在人流密集的場所注意佩戴口罩、房間定期通風(fēng)等。有百日咳患者的接觸史時(shí)，要積極進(jìn)行暴露后預(yù)防，在暴露后21天內(nèi)接受藥物預(yù)防或者緊急接種疫苗。保護(hù)易感人群體現(xiàn)在積極鍛煉身體、增強(qiáng)體質(zhì)，提高機(jī)體的免疫力。

（作者吳冬艷，系同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)生；作者徐金富，系同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院主任醫(yī)師、教授、博士生導(dǎo)師，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院呼吸病研究所所長。）

轉(zhuǎn)載來源：澎湃新聞 作者：吳冬艷 徐金富