經(jīng)濟(jì)觀察報(bào) 記者 張英 在醫(yī)藥投資圈，人工智能制藥領(lǐng)域的熱度仿佛又回到了兩三年前。

2020年英國公司Exscientia基于AI開發(fā)的藥物被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，這是全球第一個由AI設(shè)計(jì)的分子進(jìn)入臨床。這一里程碑事件讓當(dāng)年國內(nèi)AI制藥領(lǐng)域的投融資猛增7倍至31億元人民幣。也是在這一年，國內(nèi)AI制藥企業(yè)晶泰科技獲得3.188億美元C輪融資，創(chuàng)下當(dāng)時(shí)全球AI藥物研發(fā)領(lǐng)域融資額的最高紀(jì)錄。

2021年AI制藥行業(yè)繼續(xù)火熱，國內(nèi)融資總金額超80億元。到2022年生物醫(yī)藥全行業(yè)遭遇資本寒冬，AI制藥領(lǐng)域的投資也有相當(dāng)程度退潮。

現(xiàn)在，AI制藥龍頭企業(yè)英矽智能CEO任峰觀察到，ChatGPT的出現(xiàn)，再次讓這一領(lǐng)域站上了風(fēng)口：

截至目前，國內(nèi)還沒有真正意義上的AI制藥上市公司，但資本市場AI制藥概念卻顯得十分火熱：一家CRO（醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu))）企業(yè)成都先導(dǎo)（688222.SH）的股價(jià)在3月一路上漲，數(shù)次20CM漲停，公司緊急提示：目前AI系公司主營業(yè)務(wù)和研發(fā)的輔助工具，直接貢獻(xiàn)的銷售額及利潤較小，對公司主營業(yè)務(wù)的發(fā)展影響有待觀察和驗(yàn)證。

3月24日，晶泰科技出現(xiàn)在港股18C（指港交所為吸引具備發(fā)展?jié)摿Φ形礉M足主板上市規(guī)則的特專科技企業(yè)而設(shè)立的交易板塊）潛在上市申請人名單中，也成為了行業(yè)熱門事件。

3月28日,復(fù)星醫(yī)藥（600196.SH）的業(yè)績發(fā)布會上，AI也成焦點(diǎn)。該公司董事長吳以芳稱復(fù)星在AI制藥領(lǐng)域探索已超五年，未來將在創(chuàng)新藥領(lǐng)域推進(jìn)AI制藥業(yè)務(wù)。

在一級市場，成立不到一年的AI制藥企業(yè)呈元科技在3月中旬宣布完成數(shù)千萬美元pre-A輪融資，獲得聯(lián)想創(chuàng)投、格力產(chǎn)投等資金加持。

“最近許多投資人來跟我們討論ChatGPT。”任峰說，實(shí)際上ChatGPT這樣的生成式AI技術(shù)早已在制藥領(lǐng)域落地應(yīng)用，其底層算法與ChatGPT的一致。只不過ChatGPT是基于自然語言數(shù)據(jù)，而目前AI制藥技術(shù)是基于基因組學(xué)等生命科學(xué)數(shù)據(jù)。

任峰期待ChatGPT這一基于自然語言大模型的生成式AI給制藥行業(yè)帶來改變，但目前還未看到很大的實(shí)質(zhì)性應(yīng)用。

當(dāng)前全球還沒有一款A(yù)I藥物得到有效性驗(yàn)證。任峰判斷行業(yè)下一個增長期應(yīng)該是在AI制藥成功通關(guān)二期臨床試驗(yàn)后，樂觀估計(jì)大概還需要1-3年時(shí)間。

3月27日，中國科技部啟動了“人工智能驅(qū)動的科學(xué)研究”專項(xiàng)部署工作，提出要充分發(fā)揮人工智能滲透性、擴(kuò)散性和顛覆性強(qiáng)的特性，逐步構(gòu)建以人工智能支撐基礎(chǔ)和前沿科學(xué)研究的新模式，加速我國科學(xué)研究范式變革和能力提升。

角井生物創(chuàng)始人周一鳴將中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)與美國的差距比作中國汽車產(chǎn)業(yè)與美國的差距，他認(rèn)為AI制藥如同電動汽車一樣給了中國一個換新賽道的機(jī)會。

專注于人工智能領(lǐng)域投資的沸點(diǎn)資本合伙人馬蘭表現(xiàn)得較為理性。“AI藥物研發(fā)領(lǐng)域投資熱正持續(xù)‘升溫’。砸錢堆高了整個賽道的成長空間，目前看很快會擠泡沫，到了自證技術(shù)實(shí)力的過渡期。”

生成全新小分子：從5年縮短到18個月

醫(yī)藥研發(fā)行業(yè)是一場時(shí)間和金錢高投入的冒險(xiǎn)，長期以來面臨著“雙十定律”，即需要耗時(shí)超過10年、10億美金才有可能上市一款新藥。

制藥巨頭強(qiáng)生的首席科學(xué)官Paul Stoffels曾形容，一款新藥的成功上市比造飛機(jī)更難。

藥物研發(fā)的流程繁復(fù)，在人們所熟知的臨床試驗(yàn)之前，研發(fā)者的工作包括確認(rèn)藥物作用靶點(diǎn)（藥物在體內(nèi)的作用結(jié)合位點(diǎn)）、發(fā)現(xiàn)苗頭化合物、先導(dǎo)化合物優(yōu)化、臨床前動物實(shí)驗(yàn)等環(huán)節(jié)。臨床實(shí)驗(yàn)前這些環(huán)節(jié)的核心任務(wù)，是獲得臨床前候選化合物（PCC，若通關(guān)臨床試驗(yàn)即等同于藥物），PCC分子的確定在新藥研發(fā)中被視為重中之重，而即使在藥物靶點(diǎn)明確后，這一過程往往還需要4-5年時(shí)間，其中每一步都有著極高的失敗率。

以其中主要難點(diǎn)——海量藥物分子篩選為例，《Nature》2017年發(fā)表的一篇文章顯示，人類可發(fā)現(xiàn)的藥物分子個數(shù)可能是10的60次方，而傳統(tǒng)藥物篩選辦法能夠找到的分子數(shù)僅約10的11次方，在11次方與60次方之間有一個遠(yuǎn)未窮盡的大黑洞，這里或許就潛藏著許多新藥的可能性。

人工智能被視為探索“黑洞”的有力工具，尤其是生成式AI技術(shù)。

英矽智能即將啟動臨床二期的小分子在研藥物INS018_055，就是全球第一個針對全新靶點(diǎn)利用生成式AI生成的全新候選藥物。

任峰介紹，在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)上，生成式AI技術(shù)顛覆了傳統(tǒng)的靶點(diǎn)生物學(xué)研究流程。傳統(tǒng)生物學(xué)研究是從前往后做，先理解靶點(diǎn)生物學(xué)機(jī)制，再將生物學(xué)機(jī)制與某些疾病進(jìn)行關(guān)聯(lián)，而我們是從后往前做，先找到某類疾病患者的基因組學(xué)數(shù)據(jù)跟健康人群間的差異，再回過頭去驗(yàn)證。比如在特發(fā)性肺纖維項(xiàng)目中，AI技術(shù)通過比對分析推薦了將近20個靶點(diǎn)，研究人員對近20個靶點(diǎn)的驗(yàn)證后確定了一個全新靶點(diǎn)。

“特發(fā)性肺纖維化這個項(xiàng)目是一個全新靶點(diǎn)，沒有已知小分子，只能從0開始。”任峰說，英矽智能研發(fā)了一個生成式AI平臺Chemistry42，只要給到這個平臺有關(guān)靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)信息，就可以生成一百到幾千個能跟蛋白相結(jié)合的小分子。研發(fā)人員可以利用特定方法對這些小分子進(jìn)行篩選，挑出10-15個小分子進(jìn)行合成和測試，通過測試可發(fā)現(xiàn)部分分子有活性、而另外一部分分子沒有活性，研發(fā)人員再將這些測試數(shù)據(jù)反饋給AI平臺，下一輪會再生成和篩選出10—15個新的小分子。

如此循環(huán)優(yōu)化了6輪，AI所生成的化合物活性越來越好，成藥性不斷提高，英矽智能在過程中合成并測試了78個分子，最終找到了臨床前候選化合物。

從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，到確定臨床前候選化合物這一過程，英矽智能歷時(shí)不到18個月，研發(fā)成本僅為260萬美元，而按照傳統(tǒng)方式或需耗時(shí)數(shù)年，研發(fā)費(fèi)用可能是AI制藥的10倍。

顛覆大分子：相當(dāng)于從siri到ChatGPT

在角井生物創(chuàng)始人周一鳴眼中，AI制藥的前景不僅在賦能新藥開發(fā)，而是有可能完全顛覆現(xiàn)有新藥開發(fā)范式。角井生物與中關(guān)村生命科學(xué)園攜手創(chuàng)建了國內(nèi)首家AI新藥研發(fā)公共平臺。

與英矽智能專注于AI小分子藥物不同，角井生物主攻基于AI技術(shù)的大分子藥物開發(fā)。從全球來看，基于AI技術(shù)的小分子藥物研發(fā)速度快于大分子。目前已有多款A(yù)I小分子藥物進(jìn)入臨床二期試驗(yàn)，AI大分子藥物進(jìn)展最快的今年2月剛獲批臨床一期。

周一鳴解釋，這種差別主要源于藥物研發(fā)史上的小分子藥物數(shù)據(jù)更多，便于訓(xùn)練AI模型，而大分子藥物研發(fā)歷史約30年時(shí)間，一直缺少高通量濕實(shí)驗(yàn)平臺（指以分子水平和細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)方法為基礎(chǔ)，檢測儀器在同一時(shí)間檢測數(shù)量龐大的實(shí)驗(yàn)樣品），積累數(shù)據(jù)有限，且研發(fā)門檻更高。比如美國企業(yè)Aulos Bioscience研發(fā)的全球首款進(jìn)入臨床一期的AI大分子藥物，AI先是設(shè)計(jì)了約50萬種蛋白，接下來試驗(yàn)者用非常高通量的濕實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證，從中選一種，導(dǎo)致整個流程的效率不夠高。“未來有沒有可能不再需要做細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，通過AI計(jì)算出來的化合物就能直接進(jìn)行動物試驗(yàn)？設(shè)計(jì)50萬種蛋白去驗(yàn)證，后面的藥物研發(fā)人員太累了。未來大分子設(shè)計(jì)的AI算法必須得顛覆，只設(shè)計(jì)出100種里選一種行不行？”周一鳴提出了他的目標(biāo)。

在他眼中，未來的AI大分子制藥技術(shù)可能實(shí)現(xiàn)類似于從siri到ChatGPT的質(zhì)的飛躍。

他舉例說，角井生物當(dāng)前對大分子藥物研發(fā)的賦能，是應(yīng)用AI技術(shù)升級置換了兩個最重要的傳統(tǒng)技術(shù)平臺：雜交瘤（hybridoma）和噬菌體展示（Phage Display)。用AI賦能單個B細(xì)胞測序整體替代雜交瘤技術(shù)；在Phage Display技術(shù)中，保留Phage（一種噬菌體），用測序+AI的方法替代Display。目前已經(jīng)應(yīng)用兩款A(yù)I賦能的新技術(shù)與包括諾誠健華、開拓藥業(yè)在內(nèi)的藥企展開合作。

“我們正在研發(fā)的下一代深度學(xué)習(xí)算法，可以實(shí)現(xiàn)不用做噬菌體和B細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，用AI進(jìn)行完整替代。這是我們未來一到三年的計(jì)劃，以AI徹底顛覆整個大分子研發(fā)的現(xiàn)有范式。”周一鳴說，現(xiàn)在的AI制藥對蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)剛進(jìn)化到對模式的升級替換，還沒實(shí)現(xiàn)顛覆。

對于國內(nèi)外AI大分子制藥企業(yè)的差異，周一鳴認(rèn)為主要在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)大環(huán)境方面，大家的技術(shù)差距并不大。國外創(chuàng)新藥企多、實(shí)力強(qiáng)，對AI技術(shù)需求大，國內(nèi)外簽訂的業(yè)務(wù)合同額是幾億美元與幾百萬人民幣的差距。不過他也表示，未來隨著中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的不斷成熟，中國的AI大分子企業(yè)會迎來更快速的發(fā)展。

壁壘真的存在嗎

AI制藥概念真的成立嗎，一家AI制藥公司通過什么打造自己的護(hù)城河？

“國內(nèi)外企業(yè)并不存在純粹底層技術(shù)上的壁壘，因?yàn)榇蠹叶际抢没谏窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)技術(shù)。”任峰認(rèn)為，壁壘主要在于后臺數(shù)據(jù)質(zhì)量和AI算法的優(yōu)化程度。

一個好的AI模型必須依賴于高質(zhì)量的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，尤其是在醫(yī)藥這樣一個追求高精確度的領(lǐng)域。AI制藥公司的數(shù)據(jù)大多來源于公開的數(shù)據(jù)庫，比如基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等。不過這些數(shù)據(jù)并不能直接使用，還需要進(jìn)行數(shù)據(jù)清洗和格式化。

任峰形容，這些公開數(shù)據(jù)是一個金礦，AI公司必須依靠數(shù)據(jù)團(tuán)隊(duì)才能把金礦轉(zhuǎn)變成金子。

英矽智能自2014年成立開始便組建了20-40人的團(tuán)隊(duì)，專門負(fù)責(zé)收集、清洗數(shù)據(jù)，這一過程需要耗費(fèi)大量的人力物力。目前英矽智能的后臺有數(shù)十億個數(shù)據(jù)點(diǎn)，涵蓋超1000萬組學(xué)數(shù)據(jù)樣本、超4000萬份文獻(xiàn)專利、34萬項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)、超300萬美金科研基金產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，以及超200萬個化合物和分子碎片的結(jié)構(gòu)活性與毒性數(shù)據(jù)。

他舉例說，在用來發(fā)現(xiàn)特發(fā)性肺纖維化靶點(diǎn)的病人轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)上，數(shù)據(jù)團(tuán)隊(duì)必須具體看每個試驗(yàn)的操作方式、試驗(yàn)質(zhì)量，同時(shí)對試驗(yàn)所提取的組織（涉及肺部、血液、上皮細(xì)胞等）進(jìn)行篩選，篩選出肺部組織相關(guān)數(shù)據(jù)，這樣才能保證數(shù)據(jù)的高質(zhì)量，這一過程需要耗費(fèi)大量的人力物力。在歷史數(shù)據(jù)量更少的大分子領(lǐng)域，角井生物除了使用公開數(shù)據(jù)庫外，還在自行生產(chǎn)數(shù)據(jù)，開發(fā)了自有的、AI賦能的高通量濕實(shí)驗(yàn)平臺，低成本高速地產(chǎn)生海量高質(zhì)量數(shù)據(jù)。在周一鳴看來，這些自產(chǎn)自有數(shù)據(jù)為角井開發(fā)算法引擎提供了源源不斷的“石油”，從而打造大分子藥物領(lǐng)域的“新藥大模型”。

除了高質(zhì)量的數(shù)據(jù)壁壘外，AI算法的優(yōu)化程度也是企業(yè)競爭力的關(guān)鍵。

英矽智能的Chemistry42平臺，最初有170多種算法幫助生成化合物，但在多年的項(xiàng)目實(shí)踐中，研發(fā)團(tuán)隊(duì)不斷用現(xiàn)實(shí)數(shù)據(jù)對算法進(jìn)行評估和優(yōu)化，最終優(yōu)中選優(yōu)，保留下30多種算法結(jié)構(gòu)，更能生成活性好、有潛力的化合物。

“如果另一家公司想做同樣的事情，他可能也得從170多種算法慢慢優(yōu)化。算法本身沒有壁壘，技術(shù)壁壘主要是我知道對這種應(yīng)用場景，哪些算法是適用的，哪些算法是不適用的。”任峰說。

在長期關(guān)注AI醫(yī)療的投資人熙德資本創(chuàng)始合伙人李秋實(shí)看來，除了上述條件外，在AI制藥這樣一個跨學(xué)科領(lǐng)域，有一個既懂人工智能又懂醫(yī)藥生態(tài)的復(fù)合型團(tuán)隊(duì)顯得尤為重要。

行業(yè)企業(yè)明顯也感受到這一點(diǎn)，例如在去年角井生物挖來了“懂藥的”遲穎。遲穎曾擔(dān)任阿里巴巴達(dá)摩院制藥智能負(fù)責(zé)人，還曾在西門子醫(yī)療系統(tǒng)有限公司任中國區(qū)AI經(jīng)理，研究領(lǐng)域覆蓋抗體設(shè)計(jì)、抗原設(shè)計(jì)、蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測、單細(xì)胞等大分子藥物開發(fā)的人工智能技術(shù)。

李秋實(shí)認(rèn)為，中國的AI制藥企業(yè)的起跑線跟歐美在現(xiàn)階段是站在一起的，都還處于早期發(fā)展階段。但中國在人才方面相較而言存在劣勢，現(xiàn)在應(yīng)該做好跨界人才的培養(yǎng)和儲備。

此外，他表示，中國AI制藥企業(yè)在軟件上面的成熟度會越來越強(qiáng)，在芯片等硬件上也應(yīng)有所準(zhǔn)備。部分研發(fā)企業(yè)對于硬件上可能遭遇的限制進(jìn)行了提前布局，比如英矽智能將其生成人工智能與量子計(jì)算研發(fā)中心設(shè)立在了中東地區(qū)的阿聯(lián)酋首都阿布扎比。

下一步突破：數(shù)據(jù)藍(lán)圖

AI制藥下一個突破點(diǎn)在哪里？不少行業(yè)人士認(rèn)為大數(shù)據(jù)的規(guī)模化開發(fā)使用是關(guān)鍵。

一位人工智能權(quán)威專家在接受經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)采訪時(shí)表示，在醫(yī)療等垂直領(lǐng)域發(fā)展大模型的關(guān)鍵在于收集高質(zhì)量的垂直領(lǐng)域數(shù)據(jù)，而這也是國內(nèi)相關(guān)產(chǎn)業(yè)未來差異化發(fā)展的重點(diǎn)。“AI技術(shù)發(fā)展本身，是由大規(guī)模數(shù)據(jù)集助推的，深度學(xué)習(xí)最初出現(xiàn)時(shí)，有一個包含人臉等各類圖像的ImageNet數(shù)據(jù)集，這個數(shù)據(jù)集極大地促進(jìn)了深度學(xué)習(xí)的發(fā)展”。

從AI制藥產(chǎn)業(yè)界角度看，確實(shí)存在對疾病等醫(yī)療數(shù)據(jù)的需求。在任峰看來，由于人種差異，如果要針對中國特發(fā)、多發(fā)疾病進(jìn)行新藥研發(fā)，基于國內(nèi)疾病數(shù)據(jù)進(jìn)行疾病發(fā)病機(jī)制研究就顯得尤為必要。目前絕大部分?jǐn)?shù)據(jù)掌握在醫(yī)院手中，且未連通，處于碎片化狀態(tài)，未能真正利用起來。

他認(rèn)為，“在隱私保護(hù)前提下，如果能在政策層面對相關(guān)疾病數(shù)據(jù)進(jìn)行規(guī)模化，對于尋找新的靶點(diǎn)有非常好的指導(dǎo)意義，在促進(jìn)新藥研發(fā)速度上顯得十分必要”。

如何建立一個有效的數(shù)據(jù)使用機(jī)制？目前全世界對于醫(yī)療數(shù)據(jù)的價(jià)值化應(yīng)用也都處于探索階段。

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院教授、移動醫(yī)療教育部實(shí)驗(yàn)室常務(wù)副主任黃偉紅表示，鑒于醫(yī)療健康數(shù)據(jù)的敏感性，醫(yī)療數(shù)據(jù)使用機(jī)制涉及到數(shù)據(jù)的管理權(quán)、使用權(quán)、數(shù)據(jù)價(jià)值評定、數(shù)據(jù)交易規(guī)則、數(shù)據(jù)收益分配等問題，都需要制定詳細(xì)的規(guī)則。

尤其是在數(shù)據(jù)價(jià)值界定上是一個難題。“即使一個人的醫(yī)療數(shù)據(jù)價(jià)值可以界定，但100萬人的數(shù)據(jù)價(jià)值怎么計(jì)算？期間可能是指數(shù)級增長，同時(shí)還涉及到安全性問題。”黃偉紅認(rèn)為，短期內(nèi)實(shí)現(xiàn)院內(nèi)醫(yī)療數(shù)據(jù)的規(guī)模化聯(lián)通和市場化應(yīng)用還存在難題，不過國家數(shù)據(jù)管理局的成立可能會對相關(guān)模式的探索起到推動作用。