新舊世紀(jì)交替之際，雅培以69億美元收購(gòu)年銷售額為25億歐元的Knoll，將Meridia（西布曲明）和甲狀腺藥物Synthroid等產(chǎn)品整合到自身產(chǎn)品矩陣中。雅培或許未曾預(yù)料到，一同收入的“D2E7”日后會(huì)雄霸全球“藥王”寶座十多年。

“D2E7”更為人熟知的名字是“修美樂”，即阿達(dá)木單抗。2002年底，修美樂獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。上市首年即成功進(jìn)入近40個(gè)國(guó)家銷售。2013年，雅培分拆其新藥和品牌藥業(yè)務(wù)成立艾伯維（AbbVie）。自此，艾伯維與修美樂實(shí)現(xiàn)捆綁。

20年間，修美樂創(chuàng)造了超過2000億美元的收入，助推著艾伯維成長(zhǎng)為全球藥企巨頭。但隨著關(guān)鍵專利到期和生物類似藥上市，修美樂在2023年交出了“藥王”桂冠，由默沙東的PD-1帕博利珠單抗（K藥）接任。

想要問鼎“藥王”寶座很難，想要坐穩(wěn)更難。每個(gè)暢銷新藥的背后，是強(qiáng)敵環(huán)伺的嚴(yán)苛環(huán)境。一旦過了新藥的專利保護(hù)期，銷售額、價(jià)格“斷崖式”下滑基本已是常態(tài)。以輝瑞的血脂調(diào)節(jié)劑阿托伐他汀鈣（立普妥）為例，在2011年核心專利過期后，2012年銷售額直接腰斬，從95.77億美元降至39.49億美元，跌幅接近59%。

申萬宏源研報(bào)顯示，在2022年至2027年間，預(yù)計(jì)每年至少有130種藥物將失去其在全球主要市場(chǎng)的獨(dú)占權(quán)。其中的每種藥物都有可能被仿制。在美國(guó)，大量小分子藥物和生物制品專利將到期并失去市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，其中小分子藥物獨(dú)占權(quán)到期將在2024年迎來首個(gè)高峰，而生物制品主要集中在2026至2028年。

“對(duì)于大型跨國(guó)藥企而言，核心專利到期也就意味著創(chuàng)新周期的結(jié)束。在專利期內(nèi)，藥企必須收回創(chuàng)新成本并尋找新的業(yè)務(wù)增長(zhǎng)點(diǎn)，同時(shí)為新藥研發(fā)準(zhǔn)備資金。”有券商分析師向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，“創(chuàng)新研發(fā)成本高昂，通過并購(gòu)、許可授權(quán)的外源創(chuàng)新和內(nèi)部研發(fā)具有同等重要的意義。”

暢銷藥物“養(yǎng)成記”

約30年前，英國(guó)劍橋抗體技術(shù)公司(CAT)協(xié)同多家學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)，找到了針對(duì)TNF-α（腫瘤壞死因子α）抗原的全人源化單抗抗體，將其命名為“D2E7”，由德國(guó)巴斯夫生物研究公司(BASF)旗下醫(yī)藥公司Knoll負(fù)責(zé)前期的大部分臨床前和臨床研發(fā)工作。

將Knoll納入麾下后，雅培重點(diǎn)投入了“D2E7”的臨床后期開發(fā)。當(dāng)時(shí)看來，這是一筆勝算不強(qiáng)的豪賭。

1998年和1999年，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了兩款單抗藥物上市，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，分別是強(qiáng)生子公司Centocor開發(fā)的Remicade（英夫利昔單抗），以及由安進(jìn)（Amgen）跟輝瑞（Pfize）聯(lián)合研制的Enbrel（依那西普）。

其中，英夫利昔單抗的抗體來源，75%取自人類，25%取自小鼠經(jīng)過基因編輯實(shí)現(xiàn)人源化，屬于人鼠嵌合單抗；依那西普則是通過DNA重組技術(shù)得到的TNF受體-IgG融合蛋白。兩款產(chǎn)品銷量一般，且有數(shù)據(jù)顯示該類藥物對(duì)應(yīng)的市場(chǎng)規(guī)模不足20億美元。所以市場(chǎng)對(duì)修美樂的未來預(yù)期并不高。

2002年，修美樂完成了用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的3期臨床試驗(yàn)。公開資料稱美林證券的分析師悲觀預(yù)期修美樂在2010年的銷售額僅為3100萬英鎊，荷蘭銀行分析師為修美樂給出的2007年銷售額預(yù)測(cè)值也只有3.9億美元。

而作為首個(gè)全人源化的TNF單抗藥物，修美樂的銷售表現(xiàn)遠(yuǎn)超眾多分析師的預(yù)期。2005年銷售額就達(dá)到14億美元。隨著適應(yīng)癥不斷增多，修美樂在2014年被IMS評(píng)為全球最暢銷藥品，并在2021年突破200億美元的銷售大關(guān)，當(dāng)時(shí)累計(jì)銷售額已超1700億美元。

目前，修美樂已獲批包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎等在內(nèi)的十多項(xiàng)適應(yīng)癥，在全球超過96個(gè)國(guó)家或地區(qū)銷售，并因銷售強(qiáng)勁，連續(xù)多年位居全球最暢銷藥物榜單首位。

被“圍獵”的修美樂

對(duì)于原研藥企來說，專利懸崖一直是藥物生命周期中面臨的一大難題，也是各大藥企難以邁過的一道坎。修美樂也無法幸免。

為了守護(hù)修美樂的“藥王”地位，艾伯維做出了一系列努力，從化合物、制劑、制備工藝、適應(yīng)癥等多個(gè)方面，為修美樂提交了超200項(xiàng)專利。修美樂在美國(guó)的專利原計(jì)劃于2016年到期，為將生物類似藥的上市時(shí)間往后延遲，艾伯維通過談判、訴訟等方式，先后與安進(jìn)、默沙東、山德士等公司達(dá)成和解，將修美樂生物類似藥進(jìn)入美國(guó)延期至2023年。

2023年開年，修美樂就在美國(guó)市場(chǎng)迎來了第一個(gè)生物類似藥，即安進(jìn)的Amjevita。根據(jù)相關(guān)報(bào)道，修美樂在美國(guó)的定價(jià)每月約為6922美元，安進(jìn)提供兩種不同的價(jià)格方案，一種比修美樂的標(biāo)價(jià)低55%，另一種為折扣5%。2023年，安進(jìn)Amjevita實(shí)現(xiàn)6.26億美元的銷售收入。

此外，勃林格殷格翰、山德士、歐加隆、輝瑞、邁蘭、Coherus、費(fèi)森尤斯卡比等相繼推出修美樂生物類似藥。在生物類似藥的涌入下，修美樂最終在連續(xù)11年問鼎“藥王”后，跌落神壇。

2023年，修美樂銷售收入144.04億美元，下滑32.2%。分地區(qū)來看，營(yíng)收的下滑主要來自美國(guó)市場(chǎng)，下降了34.7%至121.6億美元；國(guó)際市場(chǎng)也持續(xù)下降14.3%至22.44億美元。

市場(chǎng)對(duì)修美樂的“圍剿”仍在繼續(xù)。2024年1月，美國(guó)PBM（藥品福利管理）巨頭CVS宣布，4月1日起將藥王修美樂從部分藥品優(yōu)先目錄中剔除，但到年底前仍將保留修美樂在部分藥品目錄中。取而代之的，是多款修美樂的生物類似藥。

事實(shí)上，修美樂在中國(guó)市場(chǎng)的專利更早之前已到期。2019年12月，百奧泰的格樂立（阿達(dá)木單抗注射液）率先在國(guó)內(nèi)獲批上市。隨后，復(fù)宏漢霖、信達(dá)生物、神州細(xì)胞、君實(shí)生物等多家生物類似藥上市。弗若斯特沙利文報(bào)告顯示，中國(guó)阿達(dá)木單抗生物類似藥市場(chǎng)在2023年增至47億元，2030年將達(dá)到115億元。

而阿達(dá)木單抗也為國(guó)內(nèi)藥企帶來了較為亮眼的收益。其中，百奧泰在2021年實(shí)現(xiàn)扭虧，業(yè)績(jī)上漲的主要原因之一是格樂立銷售額增長(zhǎng)。2023年，百奧泰在年報(bào)中表示格樂立銷售額較上年同期穩(wěn)步提升。

尋找“繼任者”

生物類似藥是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊(cè)的參照藥具有相似性的治療用生物制品。“生物制劑結(jié)構(gòu)復(fù)雜，生產(chǎn)過程更需精準(zhǔn)控制，對(duì)制劑穩(wěn)定性控制要求更高，很多重磅原研藥被取代的難度是比較高的。”上述券商分析師表示。

即使2023年已有多家仿制藥推出各種生物類似藥，但生物類似藥對(duì)修美樂市場(chǎng)份額的侵蝕速度并沒有想象中快。根據(jù)三星Bioepis生物類似藥的報(bào)告數(shù)據(jù)，自2023年7月多款生物類似藥推出以來，修美樂的市場(chǎng)份額下降2%。

但隨著原研生物藥專利到期及生物技術(shù)的不斷發(fā)展，以原研生物藥為基礎(chǔ)開發(fā)的生物類似藥進(jìn)入發(fā)展快車道，跨國(guó)原研藥企不得不重視懸在頭上的達(dá)摩克利斯之劍。

以新登頂“藥王”寶座的K藥為例，其在2023年實(shí)現(xiàn)營(yíng)收250.11億美元，同比增長(zhǎng)19%。榮耀背后，K藥的關(guān)鍵專利將在2028年到期，生物類似藥來勢(shì)洶洶。今年3月15日，安進(jìn)注冊(cè)了K藥生物類似藥的三期臨床試驗(yàn)；去年12月，山德士登記了一項(xiàng)K藥生物類似藥與K藥的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)。此外，百奧泰、齊魯制藥等國(guó)內(nèi)企業(yè)也步步緊逼。

而作為公認(rèn)的自免巨頭，早在修美樂的生命周期進(jìn)入“下行階段”之前，艾伯維已積極布局重磅產(chǎn)品接力。2016年，艾伯維以5.95億美元首付款從勃林格殷格翰手中獲得Skyrizi（利生奇珠單抗）的全球商業(yè)化權(quán)利；隨后自研的JAK1抑制劑Rinvoq（烏帕替尼）于2019年8月獲批上市。

Skyrizi和Rinvoq的強(qiáng)勢(shì)表現(xiàn)，在一定程度上也降低了修美樂規(guī)模縮窄帶來的影響。2023年，利生奇珠單抗實(shí)現(xiàn)銷售額77.63億美元，烏帕替尼為39.69億美元，均達(dá)到超過50%的增速，合計(jì)拿下了超117億美元的收入。

2023年以來，艾伯維也在積極調(diào)整布局，以期押注下一個(gè)增長(zhǎng)點(diǎn)。2023年11月，艾伯維以101億美元將ImmunoGen收入麾下，獲得了其核心資產(chǎn)索米妥昔單抗。補(bǔ)充管線的同時(shí)，艾伯維也在剔除一些研發(fā)項(xiàng)目，包括加科思的SHP2抑制劑JAB-3068和JAB-3312、天境生物的CD47單抗來佐利單抗等。

不可回避的創(chuàng)新

據(jù)IQVIA報(bào)告，2023年全球藥品支出約1.6萬億美元，2019年至2023年復(fù)合增速為6%。2024年至2028年預(yù)計(jì)將以6.6%的增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2028年全球藥品支出將達(dá)到約2.2萬億美元，驅(qū)動(dòng)支出上漲的因素包括藥品使用量增加、新產(chǎn)品上市、專利到期、生物類似藥使用增加。

尤其是新興市場(chǎng)為提升藥物可及性，不斷增加對(duì)仿制藥的需求。IQVIA數(shù)據(jù)顯示，2022年按藥物支出金額算，新興市場(chǎng)仿制藥占比達(dá)46%，而原研品牌藥僅占28%。與之相反，發(fā)達(dá)市場(chǎng)主要由原研藥驅(qū)動(dòng)，2022年支出金額原研藥占72%，仿制藥只占19%。

盡管投入成本巨大，但對(duì)于藥企而言，一款藥品研發(fā)成功，意味著給企業(yè)帶來豐厚的回報(bào)，原研創(chuàng)新藥物對(duì)藥企發(fā)展的重要性不言而喻。而追逐first-in-class的創(chuàng)新需要與極大的不確定性博弈。

為更靈活地進(jìn)行創(chuàng)新研發(fā)，不少藥企雙輪驅(qū)動(dòng)，通過并購(gòu)、許可授權(quán)的外源創(chuàng)新和內(nèi)部研發(fā)進(jìn)行創(chuàng)新。有數(shù)據(jù)顯示，全球創(chuàng)新藥收入大約有三分之一來自企業(yè)的“內(nèi)部研發(fā)”，另外三分之二來自于并購(gòu)與合作（包括授權(quán)許可）。

“不管是自主研發(fā)還是License in，最重要的是判斷這個(gè)領(lǐng)域有沒有巨大的未被滿足的需求，尤其是有沒有迫切的需求。其次，需要分析未來3至5年有多少同類型產(chǎn)品上市。最有判斷產(chǎn)品研發(fā)后的市場(chǎng)定價(jià)和支付能力的情況。”有藥企高管向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示。

跨國(guó)藥企即將面臨大規(guī)模的專利懸崖，急需在專利保護(hù)期內(nèi)尋找新的業(yè)務(wù)增長(zhǎng)點(diǎn)，拓寬“護(hù)城河”。在自主研發(fā)之外，License in通過并購(gòu)快速獲得產(chǎn)品線補(bǔ)足短板，容易實(shí)現(xiàn)彎道超車，不少跨國(guó)藥企在全球范圍內(nèi)開啟“掃貨”模式。

“從2023年最后兩個(gè)月我國(guó)出現(xiàn)的大額管線授權(quán)交易也可以看到，買方基本都是跨國(guó)大藥企。這些大藥企很多重磅產(chǎn)品的專利可能在之后幾年內(nèi)到期，需要尋找新的業(yè)務(wù)增長(zhǎng)點(diǎn)；同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)在當(dāng)下行情中，很多資產(chǎn)是很便宜的。”有一級(jí)市場(chǎng)投資人向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者分析。

“對(duì)于國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥企來說，只要具備足夠特色的差異化布局，受到跨國(guó)大藥企‘青睞’，幾億美元什么超十億美元買進(jìn)創(chuàng)新藥企的研發(fā)管線，足以讓其活到下一個(gè)周期，甚至是推動(dòng)藥企產(chǎn)品上市盈利，產(chǎn)生良性循環(huán)。”上述投資人補(bǔ)充道。

隨著全球藥物研發(fā)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)加劇，且看MNC會(huì)在2024年交出怎樣的答卷。

轉(zhuǎn)載來源：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道 作者：季媛媛